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吸入制劑3000年蛻變之路，人類與哮喘、慢阻肺如何 “搏斗”千年？

2022-08-03

聚焦崛起的高端制劑

吸入制劑是通過吸入途徑將藥物遞送至呼吸道或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑，主要用于呼吸系統(tǒng)疾病及其他疾病的治療。近年來隨著哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD）等呼吸道疾病的發(fā)病率上升，吸入制劑因其能直接到達(dá)病變部位、起效快、用藥簡便等優(yōu)勢成為醫(yī)藥市場的熱點(diǎn)。事實(shí)上，人們通過吸入藥物來與哮喘、慢阻肺等呼吸疾病斗爭的歷史可以追溯到千年之前，這一路變遷之旅是怎樣的？今天崛起的吸入制劑又面臨哪些新形勢？

人類與哮喘、慢阻肺斗爭的開端

公元前460-377年

人類與哮喘的斗爭正式拉開帷幕可追溯到到公元前460-377年。古希臘的希波克拉底首創(chuàng)哮喘（asthma）一詞表示“急促的呼吸”，意為“我喘不過氣來”。他將哮喘描述為陣發(fā)性發(fā)作，這比一般的呼吸困難更嚴(yán)重。^[1]

公元80年左右至公元130年左右

古希臘醫(yī)生中較著名的人物之一Aretaeus首先描述了哮喘發(fā)作，指出這種疾病的特征。他對哮喘的定義仍然包括各類呼吸困難，他的臨床描述微妙，其中提到了支氣管高反應(yīng)性。他描述了哮喘狀態(tài)有危及生命的可能，并把這種疾病定義在肺部。

中世紀(jì)時(shí)期

中世紀(jì)時(shí)期，羅馬醫(yī)師和醫(yī)學(xué)作家Caelius Aurelianus，建議哮喘病人居住在靠近海邊和靠近水域的地方，這種療法在古代醫(yī)學(xué)中并不罕見。

16世紀(jì)

16世紀(jì)醫(yī)生Girolamo Cardano成功治愈了蘇格蘭圣安德魯斯羅馬天主教大教主John Hamilton（1511-1571年）的哮喘疾病。他仔細(xì)觀察大教主呼吸困難的癥狀40余日，之后給出治療方案，將大教主原本用羽毛填充的枕頭和床上用品，替換成裝有稻草的枕頭和絲綢。他的治療非常成功，大教主可能對床上的羽毛過敏（或?qū)Υ采嫌鹈械尿x過敏），從而引發(fā)哮喘，癥狀在治療之后就消失了。因此Girolamo Cardano的治療顯然取得了巨大成功，因此也收獲了豐厚的報(bào)酬1800枚金幣和一條黃金項(xiàng)鏈。^[1]

盡管他此次治療這位著名病人的哮喘大獲成功，但在16至17世紀(jì)，人們對哮喘的主要認(rèn)識還是遵循古代的見解：病因是濕冷體液的積累。

至此之后，人類與哮喘疾病的抗?fàn)幰苍诔掷m(xù)...

17世紀(jì)，印度人通過吸入曼陀羅葉煙霧治療哮喘??；

18世紀(jì)曾一度流行用浸有硝石溶液的哮喘紙所燃燒產(chǎn)生的煙霧吸入治療哮喘；

19世紀(jì)澳大利亞人曾用一種名叫哮喘草的植物治療哮喘；還曾有人利用曼陀羅葉制成哮喘粉直接吸入來治療哮喘，這是粉霧劑制劑的雛形；

1900年，首次通過吸入阿托品制劑成功地治療哮喘；

1905年腎上腺素首次被引入到哮喘的治療中，而吸入性皮質(zhì)類固醇和選擇性β受體激動劑在20世紀(jì)60年代得到廣泛應(yīng)用。

慢阻肺

雖然哮喘的概念被早早提出，但是另一大類嚴(yán)重威脅人類的呼吸系統(tǒng)疾病——慢阻肺，卻是在現(xiàn)代近幾十年才被提出概念，在此之前哮喘和慢阻肺常?；鞛橐徽劇Ｉ鲜兰o(jì)50年代人們雖然已經(jīng)開始認(rèn)識到了慢阻肺與哮喘的差異，但專家仍將氣道阻塞不可逆的哮喘歸入慢阻肺。

直到2001年，美國心肺血液研究所和世界衛(wèi)生組織共同發(fā)表“全球慢阻肺防治的創(chuàng)議”（GOLD），創(chuàng)立了慢阻肺防治史上重要的里程碑，首次定義慢阻肺為肺部“異常炎癥反應(yīng)性”疾病。

[發(fā)展]

吸入制劑

在與呼吸系統(tǒng)疾病斗爭的同時(shí)，吸入制劑也在逐步發(fā)展演變

吸入制劑是怎樣發(fā)展而來？

吸入制劑的起源

最早的起源可以追溯到古埃及時(shí)代的吸入療法，在古埃及最早記錄藥學(xué)知識的埃伯斯伯比書中記載（約公元前1554年），人們將莨菪葉放在磚上烤，使其中的莨菪堿汽化，并讓患者吸入。彼時(shí)的人們已經(jīng)會采用吸入療法來治療呼吸困難，但是還沒有固定的吸入裝置。^[2]

公元前460-377年，希波克拉底曾采用一種壺型裝置，把用醋和有浸泡好的草藥和樹脂放在裝置中加熱產(chǎn)生氣霧，“壺蓋上有一個(gè)開口，放置蘆葦桿，氣霧從桿中冒出來，患者經(jīng)口吸入。”此后很長一段時(shí)間，人們使用罐子或煙管加熱藥物產(chǎn)生煙霧或蒸汽以供吸入，用于治療哮喘等疾病。

最早的吸入裝置設(shè)計(jì)圖公開發(fā)表于1654年，英國醫(yī)生Christopher Bennet，通過木刻畫的方式設(shè)計(jì)出了一款吸入裝置，不過此裝置設(shè)計(jì)的初衷并不是治療哮喘，而是為了治療其自身患有的肺結(jié)核。

18世紀(jì)以后，吸入裝置開始被工業(yè)化生產(chǎn)和商品化銷售，如像啤酒杯的吸入裝置Mudge inhaler，陶瓷吸入裝置Nelson inhaler等，這些裝置通過產(chǎn)生含藥蒸汽供患者吸入以治療呼吸系統(tǒng)疾病。

19世紀(jì)，吸入劑被正式列入美國藥品處方集，法國醫(yī)生陶瑟（Trousseau）在其著作中提到了曼陀羅，那時(shí)候除了用煙斗吸食外，還將曼陀羅制成煙卷。陶瑟提到的配方中除了曼陀羅，還加了鴉片和顛茄。

而到了20世紀(jì)，由于橡膠和玻璃的出現(xiàn)，拉動手柄被橡膠擠壓球所替代，噴霧器材質(zhì)采用了玻璃，加壓噴霧器變得更加輕便，并且易于操作。至此，吸入裝置作為醫(yī)生為患者進(jìn)行吸入療法的工具，經(jīng)歷了從沒有特定要求到商品化銷售的過程，但還未形成吸入制劑。^[3]

現(xiàn)代吸入制劑的里程碑

現(xiàn)代吸入制劑的里程碑可追溯到20世紀(jì)50年代。

1956年Riker實(shí)驗(yàn)室（現(xiàn)3M制藥公司）首先開發(fā)上市了第一只藥用壓力定量吸入式氣霧劑——Medihaler-Epi^TM（含腎上腺素）和Medihaler-Iso^TM（含異丙腎上腺素）。將氟利昂（chlorofluorocarbon，CFC）12和CFC114的混合物作為拋射劑，與異丙腎上腺素或腎上腺素填充于耐壓噴霧裝置Medinhaler中，利用拋射劑氣化將藥物分散為氣溶膠以供吸入，該產(chǎn)品于1956年3月獲批上市，開創(chuàng)了藥物配方聯(lián)合吸入裝置的藥械組合式pMDI吸入制劑。

在那個(gè)時(shí)期，壓力定量氣霧器的發(fā)明無疑是具有重大意義的，是一里程碑的事件。至此之后不斷有類似產(chǎn)品上市，并進(jìn)一步促進(jìn)了新型吸入器的研發(fā)。

1972年Allen&Hanbury公司上市了第一款吸入激素：倍氯米松，此后多種吸入激素先后上市，并進(jìn)一步促進(jìn)了新型吸入制劑的發(fā)展。

1980年，阿斯利康公司上市了一種新型激素——布地奈德，并采用了一種新型多劑量干粉吸入器。^[4]

[吸入制劑]

如今

吸入制劑新階段

如今的吸入制劑的新階段

1990-2022年，吸入制劑治療呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的研究數(shù)量持續(xù)上升。涉及吸入給藥的劑型及工藝設(shè)計(jì)、吸入藥物作用機(jī)制、吸入療法用于呼吸系統(tǒng)疾病的特殊人群等多個(gè)研究熱點(diǎn)。

現(xiàn)代吸入制劑的主要種類有壓力定量吸入氣霧劑（pMDI）、干粉吸入劑（DPI）和霧化吸入劑等。隨著我國呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率增長，以及國家相關(guān)政策的支持，國內(nèi)吸入劑市場也迎來新的發(fā)展。

吸入試劑需求大

1、中國哮喘患者疾病負(fù)擔(dān)重，2019年《柳葉刀》研究顯示，我國成人哮喘患病總?cè)藬?shù)達(dá)4570萬，成人COPD患病總?cè)藬?shù)近1億人次，同時(shí)我國診斷率及控制率遠(yuǎn)低于美國。

而吸入制劑是治療哮喘的首選劑型，在嚴(yán)峻的診療形勢之下，患者的診療需求加大，促進(jìn)國內(nèi)吸入制劑行業(yè)發(fā)展，并且未來有持續(xù)發(fā)展的空間。

2、COPD隨著年齡的增長患病率提升，據(jù)中國成人肺部健康（China pulmonary health，CPH）研究顯示，我國慢阻肺患者患病率為8.6%，20歲以上成人哮喘患者患病率為4.2%。我國尚缺乏大型支氣管擴(kuò)張癥流行病學(xué)研究結(jié)果^[5]。2013年的初步調(diào)查顯示，我國40歲以上居民支氣管擴(kuò)張癥患病率高達(dá)1.2%。^[6]

隨著COPD患病率的不斷上升，吸入制劑將會受到越來越多的關(guān)注，如吸入長效支氣管舒張劑可廣泛用于慢阻肺穩(wěn)定期的治療，對于預(yù)防慢阻肺急性加重有明確的作用。噻托溴銨長期治療可以降低慢阻肺急性加重的發(fā)生率。新型LAMA包括格隆溴銨等藥物，格隆溴銨是一種強(qiáng)有力的選擇性M3 受體阻斷劑，能產(chǎn)生更持久的支氣管保護(hù)和支氣管擴(kuò)張作用，起效迅速，支氣管擴(kuò)張作用持續(xù) 24 h 以上，可以降低慢阻肺患者34%的中度到重度的急性加重^[7]，目前也受到越來越廣泛的應(yīng)用。

發(fā)病患者增加將擴(kuò)大對吸入制劑行業(yè)潛在使用人群，因此驅(qū)動了吸入制劑行業(yè)的發(fā)展。

國內(nèi)外的差距

當(dāng)前，我國慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者使用的吸入藥物仍以進(jìn)口為主，國產(chǎn)吸入制劑的占比低。

在一份2020年1月公布的關(guān)于吸入制劑的市場調(diào)研顯示，2018年我國醫(yī)院慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者使用國產(chǎn)吸入制劑的比例為6.61%，使用進(jìn)口吸入制劑占比為93.39%。而導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要原因是吸入制劑研發(fā)技術(shù)壁壘高，產(chǎn)業(yè)化難度大，審批標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格。如今，我國通過一系列政策對國產(chǎn)藥品創(chuàng)新和醫(yī)療器械國產(chǎn)化提供支持，將有助于促進(jìn)吸入制劑的國產(chǎn)化研發(fā)。^[5]

政策助力

2020年12月，CDE發(fā)布的《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，提出在仿制藥研發(fā)時(shí)進(jìn)行的藥學(xué)和人體生物等效性研究方法，為吸入制劑的仿制研發(fā)提供了技術(shù)指導(dǎo)和清晰的審評標(biāo)準(zhǔn)，在政策方面助力國產(chǎn)吸入制劑仿制藥的研發(fā)，說明我國評價(jià)體系在逐漸趨于完善。

今日吸入制劑面臨的較高技術(shù)壁壘是什么？

在研發(fā)階段

藥物在肺部的沉積率是影響藥物療效的關(guān)鍵因素。肺部沉積率受多種因素的影響，包括藥物粒子性質(zhì)（粒徑、粒徑分布、藥物分散狀態(tài)）、載體、設(shè)備、外界環(huán)境等因素。此外，對藥械的聯(lián)動性、裝置的性能、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制等方面要求很高。

在臨床階段

臨床試驗(yàn)難度大

吸入制劑首先被遞送到作用部位，而后進(jìn)入體循環(huán)，同時(shí)還通過其他部位如口、咽、胃腸道等進(jìn)入體循環(huán)，藥代動力學(xué)和局部遞藥等效性之間關(guān)系復(fù)雜。

同時(shí)吸入制劑在臨床研究階段對患者操作上的要求較高，如果患者操作可控性差，容易對藥效造成較大影響，因此難度較大。

由于吸入制劑的特點(diǎn)，體外研究所得的生物等效性證據(jù)較穩(wěn)定且對干制劑之間的差異敏感，因此，體外研究對于吸入制劑生物等效性的判斷具有至關(guān)重要的作用。在 EMA 指南中體外測試結(jié)果可單獨(dú)作為生物等效性判斷的依據(jù)。在其他國家，當(dāng)無法進(jìn)行體內(nèi)藥動學(xué)或藥效學(xué)研究時(shí)，體外測試結(jié)果也可作為生物等效的一個(gè)重要附加證據(jù)。

體外研究不僅需要評估受試及參比制劑成分及裝置的相似性，還需要進(jìn)行藥物遞送劑量和空氣動力學(xué)粒徑分布的比較研究。因?yàn)檫@些因素都會影響藥物的空氣動力學(xué)性能，從而影響藥物在肺部的沉積量，進(jìn)而影響藥物的臨床療效。^[8]

在產(chǎn)業(yè)化階段

由于吸入制劑給藥量?。ㄔ谖⒖思墑e），批量化生產(chǎn)過程中很容易出現(xiàn)不穩(wěn)定的現(xiàn)象，因此難以線性放大生產(chǎn)。

吸入制劑目前的市場前景如何？

國際情況

根據(jù)公開資料，2013年—2019年，全球吸入制劑市場規(guī)模維持5.4%的增速，2019年全球市場規(guī)模增至480億美元。其中，美國為使用吸入藥物治療最多的國家，占全球用藥比例達(dá)56%；中國排名第二，6年間復(fù)合增長率高達(dá)20%；其次為巴西和印度，增速分別達(dá)到15%和14%。^[9]

國內(nèi)情況

2019年健康元推出的復(fù)方異丙托溴銨溶液成為中國呼吸吸入制劑首個(gè)仿制藥品，打破跨國企業(yè)的壟斷局面，標(biāo)志著中國呼吸吸入制劑行業(yè)進(jìn)入新的階段。目前中國呼吸吸入制劑行業(yè)市場規(guī)模穩(wěn)健增長，而今隨著呼吸吸入療法已經(jīng)成為臨床上治療哮喘與COPD的首選療法，中國呼吸吸入制劑滲透率逐步提高，未來吸入制劑的市場規(guī)模將進(jìn)一步擴(kuò)大。[9]

改良型新藥優(yōu)勢

改良型創(chuàng)新是未來部分國內(nèi)制藥企業(yè)向顛覆式創(chuàng)新過渡的重要環(huán)節(jié)。與創(chuàng)新藥開發(fā)相比，改良型新藥具有投入小、風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。

吸入制劑使用便捷，經(jīng)口鼻吸入藥劑即可進(jìn)入體內(nèi)，且藥物起效快，可將高濃度的藥物送達(dá)作用部位，使用方便，并且還能夠避免肝臟首關(guān)效應(yīng)和全身不良反應(yīng)。有的藥物經(jīng)口服藥的吸收效果不好，可以考慮改良劑型，制作成吸入制劑，繞開口服路徑。

目前我國獲得臨床默示許可的吸入制劑，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)2類改良型新藥有17例

其中健康元其全資子公司海濱藥業(yè)及控股子公司上海方予的鹽酸左沙丁胺醇異丙托吸入溶液，該款藥物為2.3類改良型新藥，根據(jù)CDE網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，截至目前，該藥品處于臨床默示許可階段。鹽酸左沙丁胺醇為短效β2受體激動劑，為臨床常用的支氣管擴(kuò)張劑。

北京科諾醫(yī)藥科技有限公司的芬太尼氣溶膠吸入劑(人工智能云控制系統(tǒng))為2.2類改良型新藥，正在開展I/IIa期臨床試驗(yàn)，用于治療癌性爆發(fā)痛。

近3年我國已上市的吸入制劑2類改良型新藥有4例

中國呼吸道疾病患者對吸入制劑需求大，隨著吸入制劑逐步革新，未來市場還有巨大的發(fā)展空間。

參考資料：

[1]卡爾-克里斯蒂安·伯格曼.過敏科學(xué)史[M].武漢:華中科技大學(xué)出版社,2019:60-61.

[2]白澎,孫永昌.吸入療法的歷史(一)[J].中華結(jié)核和呼吸志,2013,36(07):555-556.

[3]張瑋,丁楠,曹兆流,舒萍,高申,王卓.吸入裝置的演變過程及研究進(jìn)展[J].藥學(xué)服務(wù)與研究,2021,21(01):52-56.

[4]白澎,孫永昌.吸入療法的歷史(二)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(11):876-877.

[5]陳丹丹,陳榮昌.吸入療法在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望[J].臨床藥物治療雜志,2021,19(01):1-5.

[6]周玉民,王辰,姚婉貞等.我國7省市城區(qū)40歲及以上居民支氣管擴(kuò)張癥的患病情況及危險(xiǎn)因素調(diào)查[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(5):379-382.

[7]劉樹彬.急性感染醫(yī)學(xué)[M].北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,2018:350-351.

[8]周沁蕾,管宴萍,劉曉琳,黃民,鐘國平.吸入劑生物等效性評價(jià)方法介紹與比較[J].中國新藥雜志,2021,30(03):197-204.

[9]楊晨.吸入制劑百億元市場格局正在改變[N].中國醫(yī)藥報(bào),2021-11-01(004).

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