2022-08-03
干細(xì)胞是一類具有自我更新能力的多向分化潛能細(xì)胞，在一定條件下可以分化為具有多種功能的組織和器官，具有重要的理論研究意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。近年來(lái)，在國(guó)家和地方政府一系列政策規(guī)范和文件指導(dǎo)下，干細(xì)胞轉(zhuǎn)化應(yīng)用及臨床研究正在蓬勃發(fā)展，相關(guān)新藥申報(bào)工作也在有序開展。
目前干細(xì)胞通過(guò)IND審批的已有28個(gè)，其中間充質(zhì)干細(xì)胞19個(gè)項(xiàng)目，間充質(zhì)祖細(xì)胞2個(gè)項(xiàng)目，細(xì)胞注射液4個(gè)項(xiàng)目，細(xì)胞自體回輸制劑2個(gè)項(xiàng)目，祖細(xì)胞1個(gè)項(xiàng)目，衛(wèi)健委方面干細(xì)胞備案已有112個(gè)項(xiàng)目。
而隨著對(duì)干細(xì)胞研究的不斷進(jìn)展，諸多成果驗(yàn)證了干細(xì)胞在創(chuàng)傷修復(fù)、神經(jīng)再生、抵抗衰老、糖尿病、帕金森氏癥、白血病、腫瘤等疾病的治療方面有巨大潛力。其中，干細(xì)胞對(duì)糖尿病、腦中風(fēng)、脊髓損傷等疾病的治療，更是已經(jīng)被很多臨床研究所證實(shí)。
干細(xì)胞在我國(guó)的發(fā)展
我國(guó)干細(xì)胞治療的發(fā)展起步較晚，臨床研發(fā)目前以間充質(zhì)干細(xì)胞為主，早在1993年5月衛(wèi)生部就公布了《人的體細(xì)胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》，2002年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊(cè)管理辦法》，2003年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》，2009年衛(wèi)生部發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，明確國(guó)家建立醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入和管理制度,對(duì)醫(yī)療技術(shù)實(shí)行分類、分級(jí)管理。衛(wèi)生部負(fù)責(zé)第三類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療技術(shù)的審定和臨床應(yīng)用管理，干細(xì)胞技術(shù)被劃為第三類醫(yī)療技術(shù)。
但寬松的政策環(huán)境，除了促進(jìn)了干細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展，但是另一方面也使干細(xì)胞行業(yè)變得魚龍混雜，良莠不齊。為了從源頭上規(guī)范醫(yī)療技術(shù)使用、遏制濫用，2015年初，國(guó)務(wù)院決定取消“非行政許可審批”這一審批類別，在此背景下，原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委取消了第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批。然而，取消審批并不等于放手不管。同年，為規(guī)范并促進(jìn)我國(guó)干細(xì)胞臨床研究，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委與食品藥品監(jiān)管總局共同組織制定了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，這也是目前醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)行干細(xì)胞臨床研究時(shí)遵循的總指導(dǎo)原則。
2016年后，我國(guó)政府開始重視干細(xì)胞行業(yè)，政府啟動(dòng)干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和研究項(xiàng)目備案，促進(jìn)干細(xì)胞臨床研究健康開展。2018年6月8日，國(guó)家藥監(jiān)局新受理了干細(xì)胞療法的臨床注冊(cè)申請(qǐng)，預(yù)示著我國(guó)重啟干細(xì)胞療法在臨床上的應(yīng)用。
目前，干細(xì)胞研究及其轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為政府、科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)高度關(guān)注和大力投入的重要研究領(lǐng)域。
當(dāng)前我國(guó)干細(xì)胞的監(jiān)管是“雙軌制”進(jìn)行，一種是2015年，為規(guī)范和促進(jìn)干細(xì)胞臨床研究，依照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》等法律法規(guī)，發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委與國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局負(fù)責(zé)干細(xì)胞臨床研究政策制定和宏觀管理，根據(jù)該管理辦法，干細(xì)胞適用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的干細(xì)胞臨床研究。
另一種則是按照藥品進(jìn)行監(jiān)管。2017年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》明確指出細(xì)胞治療類產(chǎn)品可以按藥品進(jìn)行注冊(cè)上市，緊接著《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的頒布，更加明晰了細(xì)胞治療作為藥品申報(bào)的標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于兩種監(jiān)管制度，出于鼓勵(lì)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的目的，無(wú)論是哪種方式在國(guó)家層面都是支持的。目前衛(wèi)健委備案已經(jīng)有相應(yīng)的詳細(xì)政策以及方式發(fā)布，而按照藥品申報(bào)這一路徑，相關(guān)政策也在進(jìn)一步完善，指導(dǎo)原則也更加細(xì)化。例如：2020年8月CDE頒布了公開征求《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》,2021年8月CDE頒布了關(guān)于公開征求《人源性干細(xì)胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。所以無(wú)論是哪一條路徑，法律法規(guī)都在逐步完善，都受到國(guó)家的大力支持。此外，無(wú)論是選擇哪一種方式，本質(zhì)上對(duì)于制劑、質(zhì)量體系以及工藝的要求都是一致的。兩種方式各有趨勢(shì)，都可以得到更多的臨床數(shù)據(jù)，證明治療的可行性。但是對(duì)于大部分藥企來(lái)說(shuō)，可以成藥，進(jìn)入到臨床應(yīng)用，才能大規(guī)模的進(jìn)行使用，使藥品走向市場(chǎng)，這也是最終更有利的選擇。
2018年起，為鼓勵(lì)新藥研發(fā)和提高新藥審批效率，我國(guó)新藥申報(bào)采用新制度，新藥臨床試驗(yàn)由過(guò)去的審批制度轉(zhuǎn)變?yōu)槟驹S可，干細(xì)胞作為新藥，采用默認(rèn)許可方式可為患者爭(zhēng)取更多的治療時(shí)間和機(jī)會(huì)。截至2月11日，目前中國(guó)藥品審評(píng)中心顯示干細(xì)胞IND項(xiàng)目增至28個(gè)，干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化也獲得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。
干細(xì)胞申報(bào)程序
采取藥品申報(bào)路線，讓干細(xì)胞項(xiàng)目走向臨床，首先要按照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》和《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)，制備工藝、質(zhì)量控制、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥效、藥代以及安全性評(píng)價(jià)等。此后才能按照新藥的申報(bào)程序進(jìn)行申報(bào)。
在申報(bào)前，綜述資料撰寫要注意系統(tǒng)全面，重點(diǎn)突出，綜合研究工作，證明藥品質(zhì)量穩(wěn)定可靠、安全有效。具體資料為綜述資料提供充分的文獻(xiàn)和試驗(yàn)依據(jù)，包括文獻(xiàn)(及翻譯稿)、試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程，以及數(shù)據(jù)、圖表和照片等體現(xiàn)藥品研發(fā)的系統(tǒng)性和科學(xué)性。
CTD撰寫關(guān)鍵點(diǎn)
此外，要注意藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的研究資料需要可以支持開展藥物臨床試驗(yàn)，保障受試者安全。申報(bào)資料要顯示申請(qǐng)藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性，經(jīng)評(píng)估藥品風(fēng)險(xiǎn)不能大于獲益的。申請(qǐng)人也需要在規(guī)定時(shí)限內(nèi)補(bǔ)充資料，接受藥品注冊(cè)核查、檢驗(yàn)。
申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前、藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中以及藥品上市許可申請(qǐng)前等關(guān)鍵階段，還可以就重大問(wèn)題與藥品審評(píng)中心等專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。藥品注冊(cè)過(guò)程中，藥品審評(píng)中心等專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)可以根據(jù)工作需要組織與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通交流?？捎懻摚含F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否支持?jǐn)M開展的臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)受試者風(fēng)險(xiǎn)是否可控等問(wèn)題。
干細(xì)胞備案程序
對(duì)于干細(xì)胞備案，要求干細(xì)胞臨床研究符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。干細(xì)胞制劑符合《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》。干細(xì)胞制劑的制備符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的基本原則和相關(guān)要求。
按照機(jī)構(gòu)內(nèi)干細(xì)胞臨床研究立項(xiàng)審查程序和相關(guān)工作制度，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人須提交有關(guān)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目備案材料，以及干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目倫理審查申請(qǐng)表。機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會(huì)對(duì)申報(bào)的干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目備案材料進(jìn)行科學(xué)性審查。審查重點(diǎn)包括：
1、開展干細(xì)胞臨床研究的必要性；
2、研究方案的科學(xué)性；
3、研究方案的可行性；
4、主要研究人員資質(zhì)和干細(xì)胞臨床研究培訓(xùn)情況；
5、研究過(guò)程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)和防控措施；
6、干細(xì)胞制劑制備過(guò)程的質(zhì)控措施。
機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)將按照涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法相關(guān)要求，對(duì)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行獨(dú)立倫理審查。審查時(shí)，機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會(huì)和倫理委員會(huì)成員將簽署保密協(xié)議及無(wú)利益沖突聲明，須有三分之二以上成員同意方為有效。根據(jù)評(píng)審結(jié)果，機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會(huì)將出具學(xué)術(shù)審查意見(jiàn)，機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)出具倫理審查批件。
機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會(huì)和倫理委員會(huì)審查通過(guò)的干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目，由機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人審核立項(xiàng)。立項(xiàng)后在我國(guó)醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)如實(shí)登記相關(guān)信息。機(jī)構(gòu)材料由省級(jí)衛(wèi)計(jì)委同食品藥品監(jiān)管部門審核后向國(guó)家衛(wèi)計(jì)委與國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局備案。材料包括：1、機(jī)構(gòu)申請(qǐng)備案材料誠(chéng)信承諾書；2、項(xiàng)目立項(xiàng)備案材料；3、機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)委員會(huì)審查意見(jiàn)；4、機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查意見(jiàn)；5、所需要的其他材料。
在國(guó)家的大力支持下，我國(guó)有望結(jié)束干細(xì)胞上市藥物的空白，疾病的治療也會(huì)迎來(lái)更多的選擇，干細(xì)胞研究已成為生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)，隨著干細(xì)胞治療的不斷發(fā)展，已經(jīng)為很多難治疾病的治療甚至是治愈指明了方向。相信隨著臨床試驗(yàn)數(shù)量不斷增加，干細(xì)胞治療將有更光明的未來(lái)，更蓬勃的發(fā)展。
編輯：三瑯
想了解更多，請(qǐng)關(guān)注夸克醫(yī)藥微信公眾號(hào)
地址：北京豐臺(tái)區(qū)麗澤商務(wù)區(qū)平安幸福中心
