2025-03-03
雙膦酸鹽背景概述
骨轉(zhuǎn)移又稱為轉(zhuǎn)移性骨病，是某些原發(fā)于骨組織以外的惡性腫瘤經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至骨組織引起的以骨損害、疼痛為主要表現(xiàn)的疾病，骨改良藥物是一類旨在緩解因骨轉(zhuǎn)移引起的 SREs 藥物的總稱，目前主要包括雙膦酸鹽類藥物和 RANKL 抑制劑（本文僅討論雙膦酸鹽類藥物）。在核醫(yī)學(xué)中，使用最普遍的診斷核藥99mTc標(biāo)記的雙膦酸鹽衍生物，如全身核素骨顯像劑亞甲基二磷酸鹽（99mTc‐MDP）和羥亞甲基二磷酸鹽（99mTc‐HMDP），已作為骨單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）成像劑使用了超過(guò)40年。這類診斷核藥在腫瘤學(xué)和非腫瘤學(xué)領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用，包括腫瘤分期、治療反應(yīng)評(píng)估以及良性骨疾病的診斷。1968年第一個(gè)雙膦酸鹽被報(bào)道；1977年，第一代的依替膦酸鈉（Etidronate）由美國(guó)的寶潔（P&G）公司開發(fā)上市?；谝捞骒⑺徕c開發(fā)的治療性雙膦酸鹽核藥如[188Re]Re-Etidronate也已進(jìn)行了臨床研究，顯示出一定的療效和改善患者生活質(zhì)量的潛力。
雙膦酸鹽分子中P-C-P結(jié)構(gòu)是其產(chǎn)生抑制骨吸收活性的必要條件。雙膦酸鹽分子中磷酸根上的氧原子能與鈣離子螯合，形成二配位體從而抑制骨吸收。雙膦酸鹽類藥物的藥效強(qiáng)度取決于各藥的碳原子上取代側(cè)鏈的類型，即C原子上的R1和R2側(cè)鏈取代基（上圖所示），R1側(cè)鏈取代基主要參與雙膦酸鹽與骨基質(zhì)中的羥基磷灰石的結(jié)合，決定了雙膦酸鹽分子在體內(nèi)能否迅速而選擇性地結(jié)合到骨基質(zhì)表面。R2側(cè)鏈取代基對(duì)雙膦酸鹽類藥物抗骨質(zhì)吸收的強(qiáng)度起著重要作用。一些雙膦酸鹽如第一代的依替膦酸鈉（Etidronate）和氯屈膦酸鈉（Clodronate）被破骨細(xì)胞攝取后代謝為非水解的具有潛在細(xì)胞毒性的腺苷三磷酸 (adenosine triphosphate, ATP) 類似物，并在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，使得ATP不能作為能量來(lái)源，從而抑制許多細(xì)胞內(nèi)代謝性相關(guān)蛋白酶，對(duì)破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)起到抑制作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，而達(dá)到抑制骨吸收的作用。
R2側(cè)鏈決定生物活性，對(duì)其抗骨質(zhì)吸收的強(qiáng)度起著重要作用，取代基側(cè)鏈的長(zhǎng)短對(duì)雙膦酸鹽的活性起決定性作用，適宜的碳鏈長(zhǎng)度可提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。第三代雙膦酸鹽含有含氮R2側(cè)鏈，其抑制骨吸收和抗骨折能力顯著增加，如具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來(lái)膦酸鈉( Zoledronate)，顯示出更強(qiáng)的抗吸收效果。這些含氮雙膦酸鹽通過(guò)抑制甲羥戊酸生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，如法尼基焦磷酸合酶（Farnesyl pyrophosphate synthase，F(xiàn)PPS）來(lái)發(fā)揮其作用。第二代雙膦酸鹽以側(cè)鏈含氨基為主要特點(diǎn)，抗骨質(zhì)吸收的作用明顯優(yōu)于第一代雙膦酸鹽；第三代雙膦酸鹽藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為在保留氨基中氮原子的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步延長(zhǎng)側(cè)鏈長(zhǎng)度或引入環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其抗骨吸收作用更強(qiáng)。
骨靶向放射性藥物在緩解骨痛方面展現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也面臨著一些挑戰(zhàn)。這些藥物能夠同時(shí)治療多個(gè)轉(zhuǎn)移灶，具有可重復(fù)性，并且可以與其他治療方法（如化療、放療等）聯(lián)合使用，以增強(qiáng)治療效果。例如，氯化鍶（89Sr）注射液和[153Sm]釤-EDTMP等藥物在緩解骨痛方面表現(xiàn)出較高的響應(yīng)率，分別為60-95%和40-97%，并且疼痛緩解通常在給藥后數(shù)天內(nèi)開始，持續(xù)時(shí)間可達(dá)數(shù)月。此外，多菲戈®(氯化鐳[223Ra]注射液)不僅在緩解疼痛方面有效，還在延長(zhǎng)生存期方面顯示出顯著優(yōu)勢(shì)，盡管其成本較高且全球可用性有限。骨靶向放射性藥物也存在一些問題，比如這些藥物的療效在不同患者之間存在差異，部分患者可能對(duì)治療無(wú)響應(yīng)；放射性藥物的使用受到患者腎功能、骨髓儲(chǔ)備和預(yù)期壽命等因素的限制。因此，開發(fā)易于獲取、成本效益高且療效顯著的新骨靶向放射性藥物迫在眉睫。
伊班膦酸鈉(Ibandronate)是由瑞士羅氏制藥公司開發(fā)的第三代雙膦酸鹽類，注射劑最早于1996年在歐盟獲批上市，用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥及多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移等，并可預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，是目前適應(yīng)證最廣的雙膦酸鹽藥物，其特點(diǎn)是高效、作用時(shí)間長(zhǎng)、低毒、使用方便、可以長(zhǎng)間歇給藥等。2019年，伊班膦酸鈉注射液（Bondronat）在國(guó)內(nèi)上市，目前伊班膦酸鈉注射液已被納入中國(guó)醫(yī)保乙類藥品范疇，米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2022年該藥物在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售額突破10億元大關(guān)，市場(chǎng)前景廣闊。西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科團(tuán)隊(duì)在基于該結(jié)構(gòu)成功開發(fā)出新型放射性藥物（68Ga/177Lu-DOTA-IBA），該藥物展現(xiàn)出諸多優(yōu)異特性，藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)良好，即便在低劑量下也能發(fā)揮出顯著的療效，且耐受性強(qiáng)，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，為患者帶來(lái)了新的希望。
2021年11月，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科開發(fā)并完成了骨靶向核藥TBM-001的發(fā)明專利申請(qǐng)（CN114230610A已授權(quán)）、PCT國(guó)際專利申請(qǐng)（WO2023092830A1）；2022年12月8日，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司與西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院在瀘州舉行了“生物靶向藥物國(guó)家工程研究中心”共建揭牌儀式暨工作推進(jìn)會(huì)議，此次雙方成功轉(zhuǎn)化簽約，將促進(jìn)我國(guó)鎵68/镥177診療一體化放射性藥物發(fā)展；2023年9月14日，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院發(fā)明專利成果轉(zhuǎn)化簽約儀式成功舉行，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司向西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院支付合同首付款及開發(fā)里程碑共計(jì)3850萬(wàn)元獲得TBM-001項(xiàng)目的全球獨(dú)家權(quán)益，包括在全球范圍內(nèi)開展項(xiàng)目的研究、開發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化推廣以及全球的分許可權(quán)利，瀘州市人民政府副市長(zhǎng)羅素平，西南醫(yī)科大學(xué)副校長(zhǎng)聶敏海，科倫集團(tuán)董事長(zhǎng)劉革新，科倫博泰總經(jīng)理葛均友，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院書記徐勇、院長(zhǎng)江涌等出席此次簽約儀式。
截至2024年6月，已有一千多例，來(lái)自多個(gè)國(guó)家、地區(qū)的骨轉(zhuǎn)移患者接受TBM的診治，并從中獲益，是一種很有前途的靶向治療骨轉(zhuǎn)移、控制骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展、提高晚期骨轉(zhuǎn)移患者生存率和生活質(zhì)量的放射性藥物。近日發(fā)表在Clin Nucl Med (IF=10.6)期刊的一項(xiàng)研究共納入69名骨轉(zhuǎn)移患者，旨在評(píng)估177Lu-DOTA-IBA在治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的療效和安全性。
這項(xiàng)研究（ChiCTR2200064487）為單中心、單臂、前瞻性臨床研究，于2021年11月至2023年2月進(jìn)行。研究納入年齡≥18歲、經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的惡性腫瘤且通過(guò)99mTc-MDP骨掃描確認(rèn)的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，要求治療前4周內(nèi)未接受放化療，且預(yù)計(jì)生存期至少3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)包括99mTc-MDP骨掃描呈超掃描現(xiàn)象、脊髓壓迫或病理性骨折、合并DIC或嚴(yán)重骨髓造血功能障礙以及妊娠或哺乳期。治療時(shí)，靜脈注射370-2590 MBq的177Lu-DOTA-IBA，并進(jìn)行生理鹽水沖洗。治療后，密切監(jiān)測(cè)患者的生命體征和一般狀況，包括疲勞、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉和食欲變化等。在治療后3天、1周、2周、4周和8周評(píng)估KPS和疼痛評(píng)分，1、2、4和8周評(píng)估血液生物標(biāo)志物。治療后8周進(jìn)行68Ga-DOTA-IBA PET/CT評(píng)估影像學(xué)反應(yīng)。根據(jù)患者的意愿和臨床情況決定后續(xù)治療。
這項(xiàng)研究與以往研究相比，樣本量更大，多劑量給藥比例更高，確認(rèn)了177Lu-DOTA-IBA在緩解骨痛方面的療效。與其他放射性藥物相比，177Lu-DOTA-IBA的疼痛緩解率相似，但直接比較存在困難。
一位33歲的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在接受了1850 MBq的177Lu-DOTA-IBA治療后，其疼痛癥狀在短短一周內(nèi)便得到了完全緩解，而其Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)（KPS）評(píng)分也在兩周后升至100分。在治療后的8周隨訪中，通過(guò)68Ga-DOTA-IBA PET/CT影像復(fù)查發(fā)現(xiàn)，該患者的骨轉(zhuǎn)移病灶示蹤劑攝取量顯著下降，SUVmax值從治療前的高水平降至10.2，綜合影像學(xué)與臨床表現(xiàn)，該患者的治療效果被評(píng)定為部分反應(yīng)（PR），這一結(jié)果印證了177Lu-DOTA-IBA在緩解疼痛、提升生活質(zhì)量方面的卓越能力，彰顯了其在促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移病灶修復(fù)、改善患者預(yù)后方面的巨大潛力。
總之這項(xiàng)最新的研究結(jié)果顯示177Lu-DOTA-IBA治療后，患者的疼痛緩解率和Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)（KPS）改善率均較高，分別為79.3%和74.2%。影像學(xué)評(píng)估顯示，部分緩解率達(dá)到27.1%，表明該藥物在影像學(xué)上也具有一定的療效。此外，不良血液學(xué)事件的總發(fā)生率為15%，主要為輕度或中度，顯示出良好的安全性?？傮w而言，177Lu-DOTA-IBA作為一種骨靶向放射性藥物，在緩解骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛、改善生活質(zhì)量以及在影像學(xué)上取得一定療效方面表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，且具有良好的耐受性，為骨轉(zhuǎn)移的治療提供了一種有前景的新選擇，為患者帶來(lái)福音。
唑來(lái)膦酸(zoledronicacid)是繼帕米膦酸二鈉(pamidronate)之后的第3代二膦酸鹽類(diphosphonates)藥物注射用唑來(lái)膦酸濃溶液由諾華公司開發(fā)，于2000年首次在加拿大上市，2001年8月首次在美國(guó)獲批上市，2008年原研藥品在我國(guó)獲批上市，目前已在歐盟、美國(guó)等80多個(gè)國(guó)家廣泛使用，基于此開發(fā)的放射性藥物便是177Lu-DOTA-唑來(lái)膦酸 ( 177Lu-DOTA-ZOL)，上圖為Meckel等人（Frank Rösch教授為通訊作者）在2017年發(fā)表的關(guān)于DOTAZOL的合成路線。
2021年1月，這項(xiàng)納入9例患有去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）且僅存在骨轉(zhuǎn)移的患者，評(píng)估了177Lu-DOTA-唑來(lái)膦酸（177Lu-DOTA-ZOL）在治療骨轉(zhuǎn)移中的安全性與劑量學(xué)臨床研究結(jié)果公布。患者接受單次治療劑量的177Lu-DOTA-ZOL（平均5,780 MBq），隨后在7天內(nèi)進(jìn)行多次三維全身SPECT/CT成像及靜脈血樣采集，以評(píng)估主要器官和腫瘤病灶的劑量學(xué)。結(jié)果顯示177Lu-DOTA-ZOL在所有患者中均顯示出快速攝取和在骨病灶中的高滯留，以及從血液中的快速清除。在該研究隊(duì)列中，骨腫瘤病灶、腎臟、紅骨髓和骨表面的平均吸收劑量分別為4.21Gy/GBq、0.17Gy/GBq、0.36Gy/GBq和1.19Gy/GBq，紅骨髓被確定為劑量限制器官，中位最大耐受注射劑量為6.0GBq，可能使個(gè)別患者（4/8）的紅骨髓劑量超過(guò)2Gy閾值，因此該研究認(rèn)為，應(yīng)考慮個(gè)性化劑量學(xué)給藥以避免個(gè)別患者出現(xiàn)嚴(yán)重的血液毒性。
2015年8月，ITM集團(tuán)宣布其子公司ITG GmbH成功引進(jìn)了DOTA-Zoledronate這種用于骨靶向放射性核素治療和診斷骨轉(zhuǎn)移的藥物，將其孵化至商業(yè)化市場(chǎng)；2021年12月27日，遠(yuǎn)大醫(yī)藥(512.HK)集團(tuán)與德國(guó)ITM Isotope Technologies Munich SE達(dá)成產(chǎn)品戰(zhàn)略合作，遠(yuǎn)大醫(yī)藥將按照產(chǎn)品審批進(jìn)度和銷售情況，支付不超過(guò)5.2億歐元的授權(quán)簽約費(fèi)及里程碑款項(xiàng)，以獲得ITM公司開發(fā)的3款全球創(chuàng)新型放射性核素偶聯(lián)藥物(RDC)在大中華區(qū)(中國(guó)大陸、香港、澳門、臺(tái)灣)的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益，包含這款用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的ITM-41（177Lu-zoledronate）；2022年02月，遠(yuǎn)大醫(yī)藥與德國(guó)ITM 訂立股權(quán)投資協(xié)議，以2,500萬(wàn)歐元認(rèn)購(gòu)ITM公司的新股份，等于其擴(kuò)大后股本的約1.31%。此次股權(quán)投資將會(huì)進(jìn)一步加深遠(yuǎn)大醫(yī)藥與ITM公司的戰(zhàn)略合作，為公司在全球進(jìn)行放射性核素藥品的產(chǎn)、研、銷之全產(chǎn)業(yè)鏈布局奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
同類藥物還有錸[188Re]依替膦酸鹽注射液。前文已提到，1977年，這款第一代雙膦酸鹽藥物依替膦酸鈉上市，依替膦酸鹽（HEDP）作為一種親骨性化學(xué)藥物，其作用機(jī)制明確且安全性高，作為最早上市的雙膦酸鹽類藥物，依替膦酸二鈉通過(guò)與骨表面的羥磷灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性。然而其藥物活性和結(jié)合力相對(duì)較弱，可能導(dǎo)致骨鈣化抑制、干擾骨形成，甚至誘發(fā)骨折?；诖私Y(jié)構(gòu)開發(fā)的錸[188Re]依替膦酸鹽注射液，188Re-羥基亞乙基二膦酸鹽（hydroxyethylidenediphosphonate，HEDP，188Re-HEDP）是一種具有顯著療效的放射性藥物能緩解轉(zhuǎn)移性骨痛并改善健康相關(guān)生活質(zhì)量和生存時(shí)間。
錸[188Re]依替膦酸鹽注射液由東誠(chéng)益泰與中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所共同開發(fā)，屬于Ⅰ類骨靶向放射性治療藥物，主要用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療，現(xiàn)已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)。放射性核素188Re可發(fā)射β射線和γ射線，半衰期約為17h。其中，β射線的最大能量約為 2.12MeV。高能的β射線在軟組織的最大射程為10.4mm，平均的穿透深度為3.1mm，適合內(nèi)照射治療。HEDP對(duì)骨骼中的羥基磷灰石（HAP）有很強(qiáng)的親和力，被放射性核素188Re標(biāo)記后，可以使放射性核素188Re導(dǎo)向分布，并聚集在骨質(zhì)上，尤其是骨轉(zhuǎn)移病灶部位，從而發(fā)揮對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶的輻射生物效應(yīng)。
2001年的一項(xiàng)臨床研究包括61名患有肺癌、前列腺癌、乳腺癌、腎癌、鼻咽癌和膀胱癌等不同類型晚期癌癥的患者，這些患者接受了1.1GBq（31mCi）到6.9GBq（188mCi）的188Re- HEDP治療。治療后，患者在最初的兩個(gè)月內(nèi)每周接受一次隨訪，之后每月隨訪一次，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為1年。此外，該研究在治療前后6周內(nèi)還進(jìn)行了血液功能測(cè)試。疼痛反應(yīng)根據(jù)三點(diǎn)疼痛評(píng)分量表（完全緩解、顯著緩解和最小緩解）進(jìn)行評(píng)估。研究結(jié)果顯示，總體上80%的患者在治療后迅速且顯著地緩解了骨痛。具體到不同腫瘤類型，肺癌患者中77%、前列腺癌患者中80%、乳腺癌患者中83%、膀胱癌患者中100%、腎癌患者中50%、鼻咽癌患者中50%以及其他腫瘤類型患者中87%的疼痛得到了緩解，且未出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用或血液毒性?？傊?，這項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了Re-188 HEDP作為一種有效的放射性藥物，在治療各種腫瘤類型引起的疼痛性骨轉(zhuǎn)移方面具有顯著療效。
自20世紀(jì)80年代末以來(lái)，一種與乙二胺四甲基膦酸鹽（EDTMP）相關(guān)的雙膦酸鹽衍生物，被用153Sm (t1/2 = 1.9days; Eβ-max = 0.81MeV) 放射性核素標(biāo)記，用于緩解由骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，這種標(biāo)記的雙膦酸鹽在緩解疼痛方面有效，并且與89Sr和32P相比，其毒性特征有所改善，這表明153Sm-EDTMP作為一種放射性藥物，在骨轉(zhuǎn)移疼痛管理中顯示出一定的療效和安全性，為患者提供了一種治療選擇。Ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid (EDTMP) 與1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetramethylene phosphonic acid (DOTMP) 屬于不同的螯合劑，都是多氨基磷酸類配體，以此開發(fā)的核藥分別為153Sm-EDTMP與153Sm-DOTMP。EDTMP是線性配體，而DOTMP是環(huán)狀配體，二者在結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和應(yīng)用上有顯著區(qū)別，DOTMP相較于EDTMP而言，與放射性金屬離子結(jié)合時(shí)更為穩(wěn)定，主要用于放射性藥物的制備，特別是在骨靶向治療和診斷中；在生物分布上，兩者都濃聚在骨組織，但 DOTMP 的血液清除速度比 EDTMP 快，153Sm-DOTMP已在臨床前和早期臨床試驗(yàn)中顯示出安全性、有效性。
QSAM 的CycloSam® (Samarium-153 DOTMP) 最早是由 IsoTherapeutics Group LLC 開發(fā)的，2024年2月7日，Telix Pharmaceuticals Limited宣布與QSAM Biosciences, Inc.簽署收購(gòu)協(xié)議，旨在收購(gòu)QSAM及其主要藥物Samarium-153-DOTMP（153Sm-DOTMP）。此次收購(gòu)旨在為Telix的前列腺癌治療特許經(jīng)營(yíng)權(quán)提供一個(gè)補(bǔ)充和早期商業(yè)切入點(diǎn)。2024年5月2日，Telix宣布完成對(duì)QSAM的收購(gòu)，步入商業(yè)孵化階段。
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