2025-03-12
CAIX（碳酸酐酶IX）是一種由459個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的跨膜蛋白，作為腫瘤相關(guān)酶在多種惡性腫瘤中特異性高表達(dá)。其表達(dá)受HIF-1α信號(hào)通路調(diào)控，尤其在腫瘤低氧微環(huán)境中呈現(xiàn)顯著上調(diào)特征。該酶通過(guò)催化二氧化碳水合作用參與細(xì)胞pH穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，其異常活化可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在酸性微環(huán)境中的適應(yīng)性生存與增殖。在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）中，約90%的病例因VHL基因缺失導(dǎo)致HIF-1α持續(xù)性核內(nèi)蓄積，繼而引發(fā)CAIX的異常高表達(dá)。這種分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)不僅引起細(xì)胞外微環(huán)境酸化，更通過(guò)干擾細(xì)胞黏附信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶，顯著增強(qiáng)其侵襲轉(zhuǎn)移潛能。盡管CAIX已被國(guó)際學(xué)界公認(rèn)為腎癌診療的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，但截至目前，全球范圍內(nèi)尚未有靶向該蛋白的臨床治療藥物獲批上市，這一現(xiàn)狀凸顯了該領(lǐng)域藥物研發(fā)的迫切需求與重要研究?jī)r(jià)值。
由Telix Pharmaceuticals研發(fā)的放射性診斷藥物89Zr-DFO-girentuximab（TLX250-CDx）目前已成為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）診斷領(lǐng)域進(jìn)展最快的靶向性PET顯像劑。該創(chuàng)新探針在關(guān)鍵性III期ZIRCON臨床試驗(yàn)中取得突破性進(jìn)展，不僅達(dá)成所有主要終點(diǎn)指標(biāo)，更全面覆蓋次要終點(diǎn)參數(shù)，其優(yōu)異性能已通過(guò)權(quán)威臨床驗(yàn)證。研究數(shù)據(jù)表明，該顯像劑對(duì)ccRCC的診斷敏感性和特異性均達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，展現(xiàn)出顯著的臨床應(yīng)用潛力，有望重塑現(xiàn)有臨床診斷路徑，為精準(zhǔn)無(wú)創(chuàng)診斷建立新標(biāo)準(zhǔn)。
DPI-4452是一種與CAIX高親和力結(jié)合的環(huán)肽，是由3B Pharmaceuticals GmbH開(kāi)發(fā)，后獨(dú)家授權(quán)給Debiopharm（Debio 0228/0328）。2024年2月，Michael S. Hofman教授展示了[68Ga]Ga-DPI-4452在ccRCC患者上的出色的成像，并加速推進(jìn)[177Lu]Lu-DPI-4452治療的后續(xù)評(píng)估，打算通過(guò)"診斷探針+治療核藥"組合拳形成診療閉環(huán)，構(gòu)建CAIX靶點(diǎn)核藥診療一體化“護(hù)城河”。
PD-32766是PeptiDream公司開(kāi)發(fā)的一種新型高選擇性環(huán)肽核藥，是通過(guò)其專(zhuān)有PDPS技術(shù)發(fā)現(xiàn)的，并在其全資子公司PDRadiopharma進(jìn)行體內(nèi)成像和療效的研究?jī)?yōu)化。2023年12月，PeptiDream宣布與日本國(guó)立癌癥中心合作加速開(kāi)發(fā)該探針以進(jìn)行64Cu-PD-32766的首次人體臨床成像研究。
此前披露的數(shù)據(jù)顯示，PD-32766、63Cu-PD-32766 和 175Lu-PD-32766 （natCu、natLu）對(duì)CA9的親和力小于0.2 nM。在體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)中，64Cu-PD-32766 和 177Lu-PD-32766 在給藥后4小時(shí)在腫瘤中表現(xiàn)出特異性的高攝?。?4Cu-PD-32766 和 177Lu-PD-32766 分別為 88% 和 107% ID/g），并且在給藥后 48 小時(shí)在腫瘤中持續(xù)高保留（64Cu-PD-32766 和 177Lu-PD-32766 分別為 37% 和 51% ID/g）。其他正常組織中的最大攝取分別為 23% ID/g 和 9%ID/g（4小時(shí)后64Cu-PD-32766和 177Lu-PD-32766 的腫瘤/腎臟比為3.8和11.9）。在治療實(shí)驗(yàn)中，177Lu-PD-32766（30 MBq/小鼠單次或QW x3）具有良好的耐受性，與對(duì)照組相比，給藥后45天的小鼠存活率顯著提高，這表明177Lu-PD-32766具有強(qiáng)大的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。
在ASCO GU 2025研討會(huì)上，Dr. Toshihiro Horii介紹了一項(xiàng)針對(duì)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）患者的64Cu-PD-32766的首次人體0期安全性、成像、藥代動(dòng)力學(xué)和劑量測(cè)定研究。這項(xiàng)研究由Dr. Horii及其同事開(kāi)展，peptidream開(kāi)發(fā)的一種新型放射性配體劑PD-32766，該配體特異性結(jié)合CAIX（碳酸酐酶IX），并在復(fù)發(fā)的透明細(xì)胞RCC患者中進(jìn)行了評(píng)估。研究在2024年5月14日至7月29日期間，對(duì)5名符合條件的透明細(xì)胞RCC患者進(jìn)行了64Cu標(biāo)記的PD-32766（64Cu-PD-32766）的靜脈注射，劑量為148 MBq（± 20%）。PET/CT成像在給藥后的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，同時(shí)根據(jù)需要進(jìn)行生命體征、血液檢測(cè)和尿液分析。研究的主要終點(diǎn)是腫瘤病灶的患者水平PET攝取陽(yáng)性率。次要終點(diǎn)包括陽(yáng)性病灶數(shù)量、藥代動(dòng)力學(xué)、估計(jì)輻射劑量以及不良事件的頻率和類(lèi)型。
結(jié)果顯示，64Cu-PD-32766表現(xiàn)出良好的耐受性，未觀察到嚴(yán)重并發(fā)癥。在120分鐘時(shí)，患者的平均PET攝取陽(yáng)性率達(dá)到了75%，而病灶水平的平均PET陽(yáng)性率為96.2%。給藥后 60 分鐘和120 分鐘時(shí)，腫瘤攝取率最高，全身有效劑量為 0.102 ± 0.036 mSv/MBq。在所有器官中，胃和小腸的吸收劑量最高，分別為 0.712 ± 0.287 mGy/MBq 和 0.304 ± 0.067 mGy/MBq。研究證實(shí)腫瘤中的積累能夠持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，探針在給藥后 5 分鐘內(nèi)血液濃度急劇下降，表明64Cu-PD-32766 具有良好的清除能力和快速?gòu)捏w內(nèi)排出的特性。
2025年2月，貴州省人民醫(yī)院楊先騰教授與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科楊志主任、朱華研究員為共同通訊作者在《Bioconjugate Chemistry 》期刊上正式發(fā)表名為“[177Lu]Lu-XYIMSR-01: A Novel CAIX-Targeted Radiotherapeutic for Enhanced Treatment of Malignant Glioma”的研究論文，該研究成功開(kāi)發(fā)了一種新型的靶向藥物[177Lu]Lu-XYIMSR-01，為惡性膠質(zhì)瘤的治療帶來(lái)了新的曙光。
在體外實(shí)驗(yàn)中，[177Lu]Lu-XYIMSR-01對(duì)U87MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞的攝取率顯著高于HCT116細(xì)胞，表明其對(duì)CAIX高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有高度特異性。在小鼠模型中，該藥物通過(guò)尾靜脈注射后，能夠在腫瘤部位快速富集，并通過(guò)微SPECT/CT成像清晰顯示腫瘤信號(hào)。24小時(shí)后，腫瘤部位的信號(hào)最為清晰，且藥物主要通過(guò)腎臟代謝排出體外，未在其他組織中檢測(cè)到明顯信號(hào)。
在生物分布研究中，[177Lu]Lu-XYIMSR-01在U87MG腫瘤中的攝取值在注射后2小時(shí)達(dá)到6.19%ID/g，并在72小時(shí)內(nèi)仍保持較高水平（1.62%ID/g）。其腫瘤/肌肉比值（T/M）在24小時(shí)達(dá)到20.14，表明該藥物具有優(yōu)異的腫瘤靶向能力。此外，該藥物在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，即使在5%人血清白蛋白（HSA）和生理鹽水中孵育84小時(shí)后，放射化學(xué)純度仍保持在95%以上。在治療效果方面，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)原位膠質(zhì)瘤小鼠模型評(píng)估了[177Lu]Lu-XYIMSR-01的療效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單獨(dú)使用[177Lu]Lu-XYIMSR-01或替莫唑胺（Temozolomide）化療均能抑制腫瘤生長(zhǎng)，但兩者的聯(lián)合治療效果最為顯著。聯(lián)合治療組的小鼠生存率最高，腫瘤幾乎完全消失，且在治療后12天的腦部MRI掃描中未檢測(cè)到明顯腫瘤信號(hào)。
總之，本研究開(kāi)發(fā)的[177Lu]Lu-XYIMSR-01是一種具有高度靶向性和治療潛力的新型放射性藥物。它不僅能夠特異性地靶向CAIX過(guò)表達(dá)的惡性膠質(zhì)瘤，還能通過(guò)與替莫唑胺聯(lián)合使用顯著提高治療效果。這一成果為惡性膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)治療提供了新的思路和方法，有望在未來(lái)臨床應(yīng)用中為患者帶來(lái)更大的生存獲益。然而，本研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，樣本量有限，未來(lái)需要在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性和有效性。此外，研究團(tuán)隊(duì)還將探索該藥物在其他CAIX過(guò)表達(dá)腫瘤中的應(yīng)用潛力，為更多癌癥患者帶來(lái)希望。
2024年11月14日，江南大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任郁春景教授和付海田副研究員為共同通訊作者于核醫(yī)學(xué)與分子影像領(lǐng)域的頂級(jí)期刊《Journal of Nuclear Medicine》發(fā)表題為“Value of [68Ga]Ga-NYM046 PET/CT, in Comparison with 18F-FDG PET/CT, for Diagnosis of Clear Cell Renal Cell Carcinoma”的論文，研究旨在比較諾宇第二代腎癌核藥[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT與18F-FDG PET/CT在診斷清細(xì)胞腎癌（ccRCC）方面的效能。
本圖展示了5名患者（患者3、5、7、10和11）的代表性最大強(qiáng)度投影（maximum-intensity projections，MIPs）圖像，這些圖像比較了[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT和18F-FDG PET/CT的結(jié)果。在這些圖像中，兩種示蹤劑都顯示了在骨骼和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的特異性攝?。ɑ颊?0和11），[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在檢測(cè)原發(fā)腫瘤、肺轉(zhuǎn)移和胸膜轉(zhuǎn)移方面的表現(xiàn)優(yōu)于18F-FDG PET/CT（患者3、5、7和11）。
這項(xiàng)研究納入了12名ccRCC患者，研究結(jié)果表明[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT相比于18F-FDG PET/CT在診斷清細(xì)胞腎癌（ccRCC）方面展現(xiàn)出更高的效能，特別是在檢測(cè)原發(fā)性腫瘤、受累淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面：[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT能夠檢測(cè)到更多的原發(fā)性腫瘤（9 vs. 1）、受累淋巴結(jié)（95 vs. 92）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（137 vs. 127），并且[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在原發(fā)性腫瘤的SUVmax中位數(shù)顯著高于18F-FDG PET/CT（13.5 vs. 2.4），表明其在腫瘤攝取方面更優(yōu)。此外[68Ga]Ga-NYM046在原發(fā)性腫瘤中的攝取與CAIX的表達(dá)水平高度相關(guān)（R2=0.8274），這進(jìn)一步證實(shí)了[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在診斷ccRCC中的潛力。因此，[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT不僅為檢測(cè)ccRCC患者的原發(fā)性腫瘤、受累淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了一種有效的策略，而且有望成為未來(lái)診斷和監(jiān)測(cè)ccRCC治療反應(yīng)的有力工具，期待治療核藥也陸續(xù)公布研究進(jìn)展。
在CAIX靶點(diǎn)診療一體化開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，全球藥企已形成"診斷先行、治療突破"的戰(zhàn)略布局格局。隨著診斷核藥TLX250-CDx（89Zr標(biāo)記）進(jìn)入FDA上市審評(píng)倒計(jì)時(shí)，治療性核藥研發(fā)競(jìng)賽已進(jìn)入白熱化階段。一方面，Debiopharm的68Ga/177Lu-DPI-4452憑借其卓越的靶向性和臨床潛力，率先搶占了治療性環(huán)肽核藥的賽道；另一方面，PeptiDream開(kāi)發(fā)的PD-32766以及國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的[177Lu]Lu-XYIMSR-01也緊隨其后，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的競(jìng)爭(zhēng)力。核藥企業(yè)們正加速布局CAIX靶點(diǎn)治療賽道，全力開(kāi)展靶向性治療核藥的開(kāi)發(fā)工作，競(jìng)相爭(zhēng)奪首款治療性核藥產(chǎn)品的研發(fā)先機(jī)，這將不僅是技術(shù)實(shí)力的較量，更是一場(chǎng)戰(zhàn)略布局和推進(jìn)速度的比拼，期待未來(lái)的突破進(jìn)展。
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