2025-06-13
背景簡介
在醫(yī)藥創(chuàng)新的征途中，Ken Song創(chuàng)立的RayzeBio以卓越的戰(zhàn)略眼光和高效的執(zhí)行力，書寫了一段令人矚目的傳奇。短短三年間，RayzeBio憑借其在α核素（Ac-225）領域的前瞻性布局，以及對差異化靶點的精準選擇，成功構建了極具競爭力的產(chǎn)品管線，并以驚人的速度推進臨床開發(fā)，最終以41億美元的高價被BMS收購，這一成就充分彰顯了其在精準醫(yī)療領域的非凡實力。而最新收購Philochem的OncoACP3項目，靶向前列腺癌新興靶點ACP3，不僅進一步豐富了RayzeBio的產(chǎn)品矩陣，更凸顯了其在戰(zhàn)略布局上的連貫性和前瞻性，為未來的持續(xù)發(fā)展奠定了堅實基礎。本篇將重點聚焦于RayzeBio的兩大核心產(chǎn)品管線——GPC3和ACP3，揭示其在靶點選擇和市場布局上的獨特優(yōu)勢。
避開內(nèi)卷，押注FIC靶點GPC3
目前全球范圍內(nèi)尚未有GPC3靶向藥物獲批上市。在肝癌治療領域，RayzeBio采取差異化競爭策略，獨辟蹊徑地選擇了Glypican-3（GPC3）這一極具潛力的創(chuàng)新靶點。GPC3作為肝癌特異性生物標志物，在超過70%的肝細胞癌中呈現(xiàn)高表達，而在正常組織中幾乎不表達，這種獨特的表達譜使其成為理想的治療靶點。
GPC靶點的藥物研發(fā)狀態(tài)（數(shù)據(jù)更新截至時間為2025.06.12）
RayzeBio通過與PeptiDream的戰(zhàn)略合作，成功開發(fā)了全球首創(chuàng)的GPC3靶向放射性核素診療一體化平臺。該平臺創(chuàng)新性地整合了68Ga標記的PET顯影劑（用于精準診斷）和177Lu/225Ac標記的治療藥物（用于靶向放射治療），構建了"診療一體化"的完整解決方案。這一戰(zhàn)略布局不僅填補了肝癌核素治療領域的重大空白，更通過差異化創(chuàng)新在競爭激烈的肝癌治療市場中開辟了新的賽道。
Journal of Nuclear Medicine February 2024, jnumed.123.266766
2024年，相關研究結果數(shù)據(jù)開始釋放。據(jù)公開資料顯示DOTA-RYZ-GPC3 (RAYZ-8009)由PeptiDream開發(fā)的環(huán)肽、連接子和螯合劑三部分組成，可與不同的放射性同位素結合，達到診療一體化的目的。臨床前研究結果顯示RAYZ-8009與人、小鼠、犬和食蟹猴的GPC3蛋白具有較高的結合親和力，與其他Glypican家族成員無結合。在GPC3陽性的HepG2細胞中證實了有效的細胞結合與有效的內(nèi)化，該結合并不受同位素更換的影響。177Lu-RAYZ-8009的生物分布研究表明，腫瘤顯示出持續(xù)攝取和代謝器官腎臟的快清除，其他正常組織幾乎沒有攝取。原位肝細胞癌組織也表現(xiàn)出腫瘤特異性攝取，而健康肝組織未見攝取。在GPC3陽性HCC荷瘤模型中，177Lu-和225Ac標記的RAYZ-8009單藥治療和與lenvatinib聯(lián)合治療均獲得了顯著且持久的腫瘤消退和生存獲益。
177Lu-RAYZ-8009在HepG2腫瘤小鼠中的生物分布和SPECT成像數(shù)據(jù)質(zhì)量較高，基于HepG2體外生物分布數(shù)據(jù)的初步人類劑量測定估計表明，腎臟是劑量限制器官（0.0858 Gy/GBq，而腫瘤為0.779 Gy/GBq）。177Lu-RAYZ-8009在有腫瘤模型中表現(xiàn)出持續(xù)的腫瘤特異性攝取和快速的腎臟清除，持續(xù)的腫瘤滯留可能是與GPC3的高結合親和力和有效內(nèi)化的結果。HepG2腫瘤信號在不同時間點都一直高于腎臟的信號，腫瘤與腎臟的比值從2小時的1.25到注射后192小時的22.29不等，這將有利于RayzeBio后續(xù)的劑量爬坡，如果使用23 Gy作為腎臟的劑量限制時，最大腫瘤劑量估計約高達209 Gy。總之，臨床前數(shù)據(jù)支持RAYZ-8009作為肝癌患者治療核藥的臨床研究。
源自RayzeBio官網(wǎng)展示的基于患者的數(shù)據(jù)
2024年6月起，臨床研究結果陸續(xù)披露。在去年SNMMI會議投稿的摘要信息顯示：研究掃描了 15 名患者（5 名動態(tài)患者；10 名靜態(tài)患者），一名疑似患有 HCC 的患者在隨訪期間并未出現(xiàn) HCC。另一名患者同時患有轉(zhuǎn)移性前列腺腺癌，但在定性和定量方面均未顯示攝?。⊿UV 值小于 1.0），經(jīng)免疫組化證實，同一患者（患有前列腺癌）的三個 HCC 病灶被認為是 GPC3 陰性；PET/CT 上的 HCC 病灶內(nèi) GPC3 表達不均，說明了疾病的異質(zhì)性。在定性評估中，大多數(shù)已知、疑似或不確定的 HCC 病灶都顯示出攝取。總共有 38 個 HCC 病變在不同的時間點進行了成像，包括上述 GPC3 陰性病變。在 60 分鐘時，平均 SUVmax 為 20.0（范圍為 2.7 - 95.3），平均 SUVmean 為 10.2（范圍為 1.0 - 49.2）。隨著時間的推移，健康肝臟和血池的攝取量迅速下降，在用藥 45 分鐘后變得較低（SUVmean <1.6），并呈持續(xù)下降趨勢，直至用藥 4 小時后（平均 SUVmean = 1.0）。而 HCC 和 TLR 的情況恰恰相反，它們在用藥后 4 小時內(nèi)持續(xù)上升（注射后 18 分鐘、1 小時和 4 小時的平均 TLR 分別為 5.5、8.9 和 19.2）。在單個病灶分析中，TLR 在注射后 60 - 120 分鐘之間最高。胃壁的攝取量在第一小時內(nèi)逐漸增加，之后逐漸減少（注射后18分鐘、1小時和4小時的平均SUVmean分別從18.9到22.6，再回到14.9）。
Journal of Nuclear Medicine June 2024, 65 (supplement 2) 241739
2024年9月，臨床研究結果發(fā)表在核醫(yī)學期刊JNM上。研究共對24名患者（5名接受動態(tài)方案，19名接受靜態(tài)方案）進行了掃描，未發(fā)生不良事件。2名患者未檢測到病灶，且在隨訪中未發(fā)現(xiàn)HCC。共檢測并分析了50個病灶。這些病灶的平均SUVmax為19.6（范圍2.7-95.3），平均SUVmean為10.1（范圍1.0-49.2），在給藥后約60分鐘時測量。非腫瘤肝臟和血池的攝取在給藥后迅速下降，45分鐘后變得可以忽略不計（平均SUVmean < 1.6），并且在給藥后4小時持續(xù)下降（平均SUVmean為1.0）。相反，HCC病灶的SUV和TLR在給藥后4小時內(nèi)持續(xù)增加。在單個病灶分析中，TLR在給藥后60至120分鐘之間達到最高值。胃底的攝取在給藥后45分鐘內(nèi)逐漸增加（SUVmax達到31.3），隨后逐漸下降。研究證實了[68Ga]Ga-RAYZ-8009安全且能夠?qū)崿F(xiàn)GPC3陽性HCC的高對比度成像，且在大多數(shù)正常器官中快速清除，在HCC的診斷和分期方面具有潛力，值得進一步研究。
Journal of Nuclear Medicine September 2024, jnumed.124.268147
該藥物的研發(fā)歷程始于2022年12月6日首次披露，隨后在2023年6月1日完成首個轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究。關鍵的臨床開發(fā)階段于2024年12月10日正式啟動，通過登記I/1b期單臂開放標簽試驗（NCT06726161），評估225Ac-RAYZ-8009與68Ga-RYZ-GPC3這對診療一體化組合在肝細胞癌中的應用。研發(fā)方RayzeBio, Inc.于2024年12月12日獲得首個化合物/序列專利。當前全球最高研發(fā)階段為I期臨床（Active狀態(tài)），研究周期為2023年6月1日至2031年1月1日，主要在美國開展。小編將持續(xù)關注并及時更新最新研究進展，實時報道。
切入前列腺癌市場，避開PSMA紅海競爭
PSMA靶點的核藥研發(fā)狀態(tài)（數(shù)據(jù)更新截至時間為2025.06.12）
在前列腺癌治療領域，諾華的PSMA617雖已成為放射性配體療法的標桿產(chǎn)品，但靶點內(nèi)卷競品諸多，賽道擁擠。BMS旗下RayzeBio卻另辟蹊徑，通過戰(zhàn)略性收購OncoACP3布局差異化賽道——以13.5億美元（含3.5億首付及10億里程碑）獲得靶向酸性磷酸酶3（ACP3）的全球權益，該新興靶點不僅在前列腺癌中呈現(xiàn)特異性高表達（健康組織幾乎不表達），更與PSMA靶點無交叉耐藥性，其獨特的生物學特性使其具備成為Best-in-Class藥物的潛力，有望在競爭激烈的PSMA紅海市場之外開辟新的治療藍海。
酸性磷酸酶3（ACP3）在癌性前列腺組織中高度表達，而在絕大多數(shù)正常器官（包括健康前列腺）中幾乎無法檢測，展現(xiàn)出比當前主流靶點PSMA更強的腫瘤特異性。PSMA雖然在唾液腺、胃腸道和腎臟等正常組織中也有表達，但其表達水平通常比前列腺癌細胞低100-1000倍，且多位于非直接接觸血液循環(huán)的部位。相比之下，ACP3具有更低的非靶組織攝取和更高的腫瘤表達量，在“干凈性”與“靶向效率”兩方面均顯著優(yōu)于PSMA，使其成為前列腺癌診療中更具潛力的新型靶點。
Philochem最新研究采用免疫組化技術（IHC）對39例前列腺癌患者的連續(xù)組織切片進行系統(tǒng)分析，通過同步檢測PSMA與ACP3的表達特征，發(fā)現(xiàn)兩者在不同Gleason評分腫瘤中存在顯著差異。研究顯示：87%（34/39）的樣本呈現(xiàn)ACP3強陽性表達（H-score=3），而PSMA的強陽性率僅為23%（9/39）。這一發(fā)現(xiàn)表明，相較于PSMA，ACP3在前列腺癌組織中可能具有更廣泛且穩(wěn)定的表達特征，提示其作為前列腺癌診斷或治療靶點的潛在生物標志物價值值得進一步研究。
目前，針對酸性磷酸酶3（ACP3）靶點的前列腺癌治療和診斷產(chǎn)品尚未有獲批上市的藥物，但有多款處于臨床研究階段的候選藥物。
ACP3靶點的核藥研發(fā)狀態(tài)（數(shù)據(jù)更新截至時間為2025.06.12）
當前前列腺癌放射性藥物（RDC）領域的主流靶點PSMA已形成激烈競爭格局，諾華的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）作為首個獲批的PSMA靶向療法，2024年銷售額達13.92億美元。除諾華外，禮來、拜耳等企業(yè)均在布局PSMA靶點（如177Lu-PNT2002、225Ac-J591），同質(zhì)化競爭仍在持續(xù)加劇。相比之下，ACP3（酸性磷酸酶3）靶點的開發(fā)仍處于早期階段，目前僅有Philochem/BMS開發(fā)的OncoACP3進入臨床階段，無其他公開競品，相比177Lu-PSMA靶向藥物（如諾華Pluvicto），OncoACP3憑借更干凈的靶向性和α核素（225Ac）的精準殺傷力，可能成為耐藥或不耐受PSMA療法患者的新選擇，展現(xiàn)出成為Best-in-Class核藥的潛力，有望填補差異化市場空白。
臨床前數(shù)據(jù)展示
目前Philogen集團旗下瑞士子公司Philochem AG已完成化合物的篩選、專利申請與布局、并在臨床前的研究中證實了新核藥的安全性與有效性：如上圖所示，OncoACP3在荷瘤小鼠模型中顯示出極低的非靶器官攝?。ㄈ缒I臟、唾液腺），而177Lu-OncoACP3在低劑量（5–20 MBq/小鼠）下即表現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性，且未觀察到傳統(tǒng)PSMA靶向療法的毒性問題。
Philochem Website
2025年6月10日，Philochem AG與百時美施貴寶（BMS）全資子公司RayzeBio正式達成一項價值高達13.5億美元的全球授權協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，Philochem將獲得3.5億美元預付款及最高10億美元的里程碑付款，外加全球凈銷售額的中個位數(shù)至低雙位數(shù)（5%~12%）特許權使用費。
該交易授權RayzeBio獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化靶向前列腺癌新靶點ACP3的放射性藥物OncoACP3：診斷核藥（68Ga-OncoACP3）目前處于I期試驗（NCT06840535），旨在評估其在前列腺癌患者中的安全性、劑量學和生物分布特性。該試驗于2025年2月在意大利3個研究中心啟動，計劃招募20例患者，預計同年12月完成入組。初步數(shù)據(jù)已顯示優(yōu)異的腫瘤選擇性和診斷潛力；治療核藥（225Ac-OncoACP3）目前IND-enabling進行中，計劃推進至治療性I期臨床。交易預計將于2025年第三季度完成，需滿足常規(guī)成交條件及監(jiān)管批準。
差異化布局，引領行業(yè)創(chuàng)新
在肝癌治療領域，RayzeBio押注GPC3這一高度特異性的靶點（在75%肝細胞癌中高表達而正常組織幾乎不表達），通過診療一體化平臺（RYZ801/RYZ811）實現(xiàn)了從診斷到治療的閉環(huán)管理。此次APC3靶點的收購則是BMS通過RayzeBio布局前列腺癌放射性藥物領域的關鍵舉措，旨在填補其管線中與PSMA靶點差異化的創(chuàng)新療法空白。公司選擇避開PSMA紅海市場，以13.5億美元收購ACP3靶點藥物全球權益，該靶點不僅與PSMA無交叉耐藥，更展現(xiàn)出成為best-in-class藥物的潛力。若未來臨床數(shù)據(jù)持續(xù)積極，OncoACP3有望憑借ACP3靶點的高特異性和“診療一體化”設計，成為前列腺癌領域的Best-in-Class核藥，尤其為PSMA療法不耐受或耐藥患者提供新選擇。
現(xiàn)有管線梳理，（數(shù)據(jù)更新截至時間為2025.06.12）
RayzeBio的成功印證了核藥領域的競爭已從“跟隨式創(chuàng)新”轉(zhuǎn)向“靶點+核素+臨床”的系統(tǒng)性突破。聚焦未滿足的臨床需求，選擇肝癌（GPC3）和前列腺癌（ACP3）等缺乏有效療法的適應癥，避免與PSMA賽道的同質(zhì)化競爭；打造技術差異化標簽，通過α核素布局和頭部藥物篩選企業(yè)達成合作提升技術壁壘；借助MNC的并購資源，快速推進從臨床前到商業(yè)化的全鏈條布局。
由此可見，核藥唯有“真創(chuàng)新”（敢于嘗試First-in-Class靶點）與“硬數(shù)據(jù)”（臨床價值量化）的結合，方能有望贏得資本與市場的雙重認可。
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