當(dāng)今抗淀粉樣蛋白藥物是阿爾茨海默病治療的重要階段性進展，給患者帶來希望，也為研究指明方向。然而，隨著對疾病理解深入，人們愈發(fā)認識到，阻止阿爾茨海默病可能需要超越現(xiàn)有抗體的更全面治療策略。

從優(yōu)化現(xiàn)有藥物安全性和可及性，到開發(fā)新一代疫苗和調(diào)節(jié)劑；從靶向 Aβ 和 tau，到探索溶酶體等新興靶點，研究者們在多個方向努力。未來治療可能需要結(jié)合多種方法，針對疾病不同階段和多個層面干預(yù)。

在阿爾茨海默?。ˋD）治療史上，靶向 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）的探索布滿荊棘。2004 年至 2021 年間，14 種直接靶向 Aβ 的化合物在 III 期臨床試驗中失敗，使不少研究者質(zhì)疑 “淀粉樣蛋白假說”—— 該理論認為 Aβ 在大腦中堆積是觸發(fā)神經(jīng)退行性變和癡呆的核心原因。

2021 年成為關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點。三種抗 Aβ 藥物相繼在美國獲批，第一種阿杜卡單抗（aducanumab）因爭議退市，但隨后的侖卡奈單抗（lecanemab）和多奈單抗（donanemab）在試驗中表現(xiàn)亮眼，能將患者認知衰退速度減緩約 30%。這讓很多研究者覺得淀粉樣蛋白假說得到了驗證，倫敦大學(xué)學(xué)院神經(jīng)遺傳學(xué)家 John Hardy 表示：“從某種程度上說，清除淀粉樣蛋白，就能減緩疾病進程。”

不過質(zhì)疑聲仍在。一方面，藥物效果雖有統(tǒng)計學(xué)意義，但臨床實際感受存在爭議。部分臨床醫(yī)生認為患者個體可能難察覺差異，另一些人則強調(diào)，即便 30% 的衰退減緩，也能給患者及其家庭帶來實際好處。阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科學(xué)家 Charlotte Teunissen 舉例：“哪怕讓患者保持清醒狀態(tài)延長六個月，也意味著他們能否與子女進行有意義的對話。”

副作用的陰影：ARIA 的威脅

抗 Aβ 藥物有治療潛力，但其副作用不容忽視。在侖卡奈單抗關(guān)鍵試驗中，21.5% 的治療患者出現(xiàn)腦腫脹或出血，這被稱為淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）。ARIA 通常無明顯癥狀，但約四分之一患者會有意識模糊、頭痛或頭暈等不適，更嚴重時，還有癲癇發(fā)作和死亡案例。

深入研究發(fā)現(xiàn)，腦出血可能因抗體與血管中 Aβ 結(jié)合，腦腫脹與神經(jīng)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。矛盾的是，這種炎癥反應(yīng)可能是藥物作用機制之一 —— 大腦主要免疫細胞小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)為促炎狀態(tài)時，會吞噬 Aβ 斑塊。這就形成兩難局面：獲益與副作用可能難以完全分開，劑量越高，ARIA 風(fēng)險越大，構(gòu)成療效與安全性的潛在權(quán)衡。

技術(shù)創(chuàng)新：突破血腦屏障的 “腦穿梭”

為打破療效與安全性僵局，“腦穿梭” 遞送技術(shù)出現(xiàn)。它利用血腦屏障上皮細胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（負責(zé)將鐵轉(zhuǎn)運至大腦），把轉(zhuǎn)鐵蛋白分子與抗 Aβ 抗體結(jié)合，讓藥物更高效從循環(huán)系統(tǒng)進入大腦。Teunissen 解釋：“更高濃度藥物進入大腦，可降低劑量達到相同效果。”

基于此機制開發(fā)的藥物特羅替尼單抗（trontinemab）已進入早期試驗，初步結(jié)果良好：ARIA 發(fā)生率低，能快速減少淀粉樣蛋白。該技術(shù)有望提高療效同時降低副作用風(fēng)險。

提高可及性：給藥方式與人群覆蓋

除安全性，藥物可及性也是難題。目前患者需每月去診所一到兩次靜脈注射，這使接受治療的多是受過良好教育、經(jīng)濟條件好的人，不能代表社會廣泛層面。

為改善這一狀況，多家公司研發(fā)可皮下注射劑型，預(yù)計 2025 或 2026 年實現(xiàn)。這種更簡便的給藥方式可讓護士或家庭成員在家協(xié)助完成，大大提高藥物可及性，使更多患者受益。

早期干預(yù)：預(yù)防勝于治療

越來越多研究表明，Aβ 在癥狀出現(xiàn)前 20-30 年就開始在大腦積累。癥狀顯現(xiàn)時，病理鏈條后續(xù)事件可能已觸發(fā)，即便清除 Aβ，也可能無法阻止疾病進展。因此，在疾病更早期使用藥物成為重要研究方向。

兩項進行中的試驗 ——Ahead 和 Trailblazer-Alz 3，測試藥物能否預(yù)防尚未出現(xiàn)認知癥狀但已存在 Aβ 積累人群的癥狀發(fā)作。Selkoe 表示：“阿爾茨海默病的預(yù)防，至少對部分人群而言，已觸手可及。若能證明存在阿爾茨海默病病理的人不會發(fā)展為明顯健忘，這將是歷史性突破。”

同時，利用血液生物標(biāo)志物監(jiān)測病理進展的技術(shù)可能是關(guān)鍵。這些技術(shù)可低成本識別能從預(yù)防性治療中獲益的人群，為早期干預(yù)提供支持。

疫苗的新希望：激發(fā)自身免疫

除直接注射外源性抗體，研究人員還探索用 Aβ 疫苗促使人體自身產(chǎn)生抗體。此方法易于推廣且成本低，Selkoe 指出：“要覆蓋通常無法接觸學(xué)術(shù)醫(yī)療中心的大量人群，需要簡單安全的方案。”

回顧 2002 年，早期疫苗研發(fā)因部分受試者出現(xiàn)大腦和腦膜炎癥被迫終止。但如今，基于對發(fā)病機制的深入理解（疫苗一部分引發(fā) T 細胞免疫反應(yīng)）及規(guī)避方法，研究人員重新探索這一概念。Selkoe 表示：“它尚未成熟，但已有積極嘗試設(shè)計疫苗研究。”

若疫苗研發(fā)成功，可能先用于預(yù)防攜帶致病突變的家族性阿爾茨海默病，攜帶 APOE4 突變（增加散發(fā)性疾病風(fēng)險）的人群也可能適用。

源頭干預(yù)：γ- 分泌酶調(diào)節(jié)劑的探索

另一研究重點是從源頭阻止 Aβ 斑塊形成。Aβ 是跨細胞膜的淀粉樣前體蛋白（APP）的水解片段，由 β- 分泌酶和 γ- 分泌酶先后切割 APP 產(chǎn)生。所以，靶向這些酶的小分子藥物可抑制斑塊形成。

早期嘗試抑制 γ- 分泌酶時，因完全阻斷該酶干擾其正常生物學(xué)功能，導(dǎo)致嚴重副作用，讓整個領(lǐng)域陷入恐慌。如今，研究重點轉(zhuǎn)向調(diào)節(jié) γ- 分泌酶切割 APP 的方式和位點。De Strooper 表示：“γ- 分泌酶調(diào)節(jié)劑是淀粉樣蛋白 β 治療的未來。”

已知三種家族性阿爾茨海默病相關(guān)基因突變會影響 APP 加工，導(dǎo)致產(chǎn)生更多或更長的 Aβ 片段，這些長鏈蛋白比短鏈形式更易聚集形成斑塊。因此，部分研究人員認為促進短鏈蛋白生成可能有益。De Strooper 說：“長鏈形式會催化聚集，因此我們需要改變長鏈與短鏈的比例。”

實驗性 γ- 分泌酶調(diào)節(jié)劑曾面臨肝腎功能毒性問題，但瑞士羅氏公司開發(fā)的一款藥物在早期試驗中顯示出潛力。De Strooper 說：“未發(fā)現(xiàn)機制性副作用，毒性問題似乎已解決。” 若該方法有效，可能開發(fā)出廉價的每日口服藥片。Selkoe 預(yù)測：“假以時日，γ- 分泌酶調(diào)節(jié)劑將成為阿爾茨海默病治療的他汀類藥物。”

tau 蛋白：下一個關(guān)鍵靶點

盡管 Aβ 斑塊是研究主流，但阿爾茨海默病另一個重要特征是神經(jīng)元內(nèi) tau 蛋白纏結(jié)形成。多數(shù)觀點認為 Aβ 病理觸發(fā) tau 纏結(jié)，但清除 Aβ 未必能遏制 tau 發(fā)展。在疾病某個階段，tau 病理可能自主維持，不受 Aβ 清除影響。De Strooper 指出：“即使清除淀粉樣蛋白 β，也無法阻止這一進程。”

生物標(biāo)志物分析顯示，tau 病理的分布和負荷與患者癥狀類型及嚴重程度的相關(guān)性，比 Aβ 斑塊更緊密。因此，tau 通常被視為下一階段最重要治療靶點。多種抗 tau 療法已進入早期試驗，包括抗體、疫苗、小分子及基因療法。

將這些療法與 Aβ 靶向藥物聯(lián)合使用的試驗已在進行。例如，阿爾茨海默病 tau 平臺（ATP）試驗測試多種 tau 靶向藥物單藥及聯(lián)合抗 Aβ 藥物的療效。羅氏公司也將其開發(fā)的 γ- 分泌酶調(diào)節(jié)劑與侖卡奈單抗聯(lián)合使用。

溶酶體功能障礙：一個新興的替代假說

除 Aβ 和 tau，一個逐漸被接受的理論提出更早干預(yù)靶點：溶酶體功能障礙 —— 細胞廢物清除機制。Rubinsztein 說：“這是重要替代假說，需納入研究框架。”

多個實驗室發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病中，溶酶體甚至在斑塊出現(xiàn)前就已增大和功能失調(diào)，內(nèi)體也是如此，它是細胞廢物清除裝置的另一部分。該理論認為，廢物清除失敗導(dǎo)致包括 Aβ 在內(nèi)的代謝產(chǎn)物在細胞內(nèi)堆積，最終殺死細胞并將斑塊釋放到大腦中。Rubinsztein 打比方：“或許現(xiàn)有藥物只是清除了一種刺激物，產(chǎn)生有限效果，但細胞死亡根本原因是溶酶體功能障礙，而非淀粉樣蛋白 β。”

紐約大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家 Ralph Nixon 團隊在小鼠模型和 AD 患者腦組織中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元因溶酶體膨脹而腫脹，并向大腦釋放廢物的證據(jù)。這種功能障礙核心在于溶酶體 pH 調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致其酸性不足以降解分子。

Nixon 及其同事在小鼠模型中證實，能恢復(fù)溶酶體酸性的藥物可減少 Aβ 斑塊和細胞死亡。此類藥物已用于其他疾病治療，目前該團隊正開發(fā)更易通過血腦屏障且副作用更少的改良版本，有望用于 AD 患者。

Nixon 的研究挑戰(zhàn)了 “淀粉樣蛋白 β 斑塊是治療核心” 的觀點。其核心發(fā)現(xiàn)是，影響 Aβ 生成的基因突變同樣作用于溶酶體。Rubinsztein 指出：“大多數(shù)基因具有多效性。”

Nixon 團隊提出，β- 分泌酶切割 APP 后殘留的細胞膜片段（APP-βCTF）會干擾調(diào)節(jié)溶酶體 pH 的離子泵。導(dǎo)致家族性阿爾茨海默病的 APP 基因突變會促使 APP-βCTF 過度生成，PSEN1 基因突變（另一種家族性致病突變）也會干擾這些離子泵。

這一研究與越來越多證據(jù)表明，阿爾茨海默病可能始于細胞內(nèi)部，而非傳統(tǒng)模型認為的細胞外 Aβ 斑塊攻擊。Nixon 說：“越來越多人認同，疾病起源于細胞內(nèi)而非細胞外。”

即使是淀粉樣蛋白假說的堅定支持者也認可 Nixon 研究的價值。Hardy 表示：“他長期以來一直強調(diào)內(nèi)體 - 溶酶體通路的問題，證據(jù)非常有說服力。” 盡管 Hardy 仍認為家族性疾病由 Aβ 過度生成引發(fā)，但他認同散發(fā)性疾病主要是清除機制的問題。不過，當(dāng) Nixon 將溶酶體視為關(guān)鍵時，Hardy 則認為小膠質(zhì)細胞（免疫細胞）是主因，這主要基于基因關(guān)聯(lián)研究顯示小膠質(zhì)細胞與散發(fā)性疾病密切相關(guān)。而 Nixon 認為，小膠質(zhì)細胞的作用發(fā)生在疾病晚期：“小膠質(zhì)細胞清除細胞外淀粉樣蛋白 β，但這主要發(fā)生在淀粉樣蛋白 β 從死亡細胞中釋放之后。”

這一理論分歧對未來治療有重要啟示。若 Nixon 正確，那么清除 Aβ 斑塊就如同清理地板上的木屑無法解決墻壁中的白蟻問題 —— 未觸及根本病因。他比喻道，這可能短期內(nèi)讓人感覺好轉(zhuǎn)，如同清除灰塵改善呼吸，但僅此而已。Rubinsztein 也認同這一邏輯：“若清除機制是根本問題，我們就必須修復(fù)它們。”

原文來源：《The future of Alzheimer’s treatment》