2022-06-29
圖1(結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移)
結(jié)直腸癌患者約50%的人在疾病的進程中發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，且對疾病的預后有著重大的影響。外科手術(shù)切除仍然是公認的治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）的有效方法，但僅有不足 25%患者有機會接受外科手術(shù)治療，并且大部分患者術(shù)后仍會復發(fā)。對于不可切除的CRCLM患者，系統(tǒng)化療和靶向藥物治療可以使部分患者的腫瘤病灶縮小，并或可重新獲得外科手術(shù)機會[1]。這時就輪到神奇的釔-90（90Y）登場了。
90Y是一種高能量β粒子輻射的放射性同位素。它能結(jié)合到30~40μm 的生物相容性微球內(nèi)。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的放射性栓塞療法當中，將載有放射性同位素釔-90（90Y）的玻璃或樹脂微球直接注入到肝腫瘤的供血動脈內(nèi)，可縮小肝癌病灶，為肝臟切除術(shù)或肝移植等進一步治療做準備。
圖2（玻璃或樹脂微球注入到肝腫瘤的供血動脈內(nèi)）
治療前需要行相關(guān)影像檢查來評估整個肝血管和血流模式，包括血管的檢測和選擇需要閉塞的血管以防90Y微球進入肝以外組織。
由于放射性栓塞的作用僅限于肝臟，因此患者病變部位應(yīng)僅局限于肝臟或以肝臟為主，肝外擴散病灶范圍極小。對于有廣泛肝外轉(zhuǎn)移的患者，必須考慮行全身性治療方法。放射性栓塞患者篩選最重要的方面是評估其臨床狀況。
大多數(shù)患者在釔-90放射栓塞后會出現(xiàn)短暫的疲勞，通常只有輕微的流感樣癥狀。這可能與輻射對正常肝臟組織的影響有關(guān)。治療數(shù)天后，常會出現(xiàn)搖晃、寒戰(zhàn)和發(fā)熱的癥狀。其他可能的副作用包括腹痛、惡心、嘔吐，以及極少數(shù)病例可能出現(xiàn)的放射性膽囊炎或輻射誘發(fā)的肝臟疾病，特別是治療時即存在肝功能受損的患者。
淋巴細胞減少癥是90Y治療可能出現(xiàn)的一個副作用，通常是由于淋巴細胞對輻射敏感引起。
放射性栓塞治療后出現(xiàn)的栓塞后綜合征并不像化學栓塞后那樣嚴重，包括諸如疲勞、惡心、嘔吐、厭食、發(fā)熱、腹部不適和/或惡病質(zhì)等癥狀。而且靶器官內(nèi)輸注（樹脂）微球期間，患者還常會出現(xiàn)腹部疼痛。這種疼痛通常在使用止痛藥后30-60 分鐘內(nèi)消失。
微球體可能會沉積到膽管周圍的血管中，引起顯微損傷?？赡軙霈F(xiàn)膿腫形成、膽道壞死、膽管瘤和/或放射性膽囊炎。
由于肝左葉接近胃，肝左葉的治療可能導致放射性胃炎，這種現(xiàn)象偶爾會出現(xiàn)在肝右葉治療后，表現(xiàn)為右側(cè)胸腔積液。
放射誘導的胃十二指腸潰瘍是90Y放射栓塞相對罕見但卻嚴重的并發(fā)癥。它通常是由于微球非靶向進入胃腸道造成的。癥狀可能在放射性栓塞后幾小時到幾天內(nèi)出現(xiàn)，但也可能在幾個月后出現(xiàn)。在大多數(shù)研究報道中，保守治療可使?jié)兺耆徑狻?/p>
微球的非靶向給藥也可導致胰腺炎，這種胰腺炎通常表現(xiàn)為特征性的即發(fā)、嚴重的持續(xù)性疼痛
還包括放射性膽囊炎（≤2%）、放射性肝炎（≤1%）、放射性肺炎（≤1%）等。
圖3
目前全世界獲批的90Y 放射性微球僅有2種∶玻璃放射性微球（Thera-Sphere，波士頓科學）和樹脂放射性微球（SIR-Sphere，遠大醫(yī)藥）。
1994年，Andrews等使用釔90玻璃微球治療24 例肝癌患者，結(jié)果顯示7例患者疾病控制，9例患者部分緩解，且未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。該研究證實了釔90玻璃微球應(yīng)用于肝癌患者的安全性及有效性[2]。Dancey 等和Houle 等使用釔90玻璃微球治療不可切除性肝癌的研究中，同樣證實了SIRT在肝癌治療中的有效性及安全性。因此，1999年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準了 Thera-Sphere90 Y放射性玻璃微球用于不可切除性肝癌的治療。
除了玻璃微球之外，以樹脂為載體的釔90放射性微球SIR-Sphere 同樣被多項臨床研究證實了其在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用的安全性，且能有效延長患者的生存期。因此，2002年美國FDA批準 SIR-Sphere用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療。
釔90放射性栓塞與一線或二線化療同時使用時的效果
Gray 等報道了一項包括74 例不可切除結(jié)直腸癌患者的Ⅲ期隨機對照試驗，評估了90Y 微球加一線肝內(nèi) FUDR 與單純 FUDR 的對比。肝內(nèi)化療組有18%的患者部分緩解（RR），而化療加90Y組為44%。當通過腫瘤面積（44% vs 17.6%）、腫瘤體積（50% vs 24%）和 CEA（72% vs 47%）測量時，接受90Y治療的患者部分和完全應(yīng)答（完全緩解）率均顯著提高。而當通過腫瘤面積（9.7 vs 15.9個月）、腫瘤體積（7.6 vs 12.0個月）或 CEA（5.7vs 6.7個月）測量時，與接受單純肝內(nèi)化療的患者相比，接受90Y治療患者至疾病進展的中位時間也明顯延長。接受90Y治療的患者1年和2年生存率分別為72%和39%，而單純肝內(nèi)化療組僅為68%和29%。1例患者（3%）在放射性栓塞和FUDR 后成功接受了根治性肝切除術(shù)[3]。
圖4
圖5
（a）FUDR與 FUDR + RMT Ⅲ期隨機對照研究中的生存曲線。差異在第2年和第3年最顯著。由于肝外疾病的進展，5年生存率差異不大。
（b）FUDR與 FUDR +RMT Ⅲ期隨機對照研究中的肝內(nèi)進展曲線。差異在第 2~5年最顯著。
（圖6）腫瘤在接受化療-SIRT和僅化療后功能性體積減少的中位值
（圖7）功能性腫瘤體積（%）：治療前和治療后4周、2-4個月
（圖8）解剖腫瘤體積（%）：治療前和治療后4周、2-4個月和6-8個月
SIRFLOX （SIR-Spheres，一線 FOLFOX6 +放射性栓塞與 FOLFOX6聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗）的結(jié)果于2015年在 ASCO 上宣布。（圖9）中位PFS 在各研究中心間無顯著差異（P=0.43），但與正常對照組相比，在有肝轉(zhuǎn)移患者中，（圖10）PFS有顯著提高（12.6和20.5個月，P=0.002[5]。
圖9
圖10
釔-90放射性栓塞作為化療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的補救治療
Hendlisz 等進行了一項多中心隨機Ⅲ期研究，對比評估了90Y微球加5-FU 與單純使用5-FU 的效果。全部44 例患者均為基于奧沙利鉑和伊立替康的化療方案治療失敗者。與單獨使用5-FU（2.1個月）相比，接受放射性栓塞加5-FU（5.5個月）的患者至肝病進展的中位時間明顯延長，至疾病進展時間的中位數(shù)也顯著延長（4.5個月 vs2.1個月）;放射性栓塞加5-FU 治療組的中位生存期為10.0個月，而5-FU組僅為7.3個月。其中1例患者（5%）在接受放射性栓塞術(shù)和5-FU 化療后接受了根治性肝切除術(shù)[6]。
圖11
2022年2月9日，遠大醫(yī)藥宣布其聯(lián)營公司Sirtex Medical Pty Ltd 的核心產(chǎn)品 SIR-Spheres釔[90Y]微球注射液于近日獲得國家藥監(jiān)局（NMPA）頒發(fā)的藥品注冊證書，可用于經(jīng)標準治療失敗的不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療。
至此，遠大醫(yī)藥放射性藥物釔[90Y]微球注射液成功落地中國市場，成為2022年國家藥監(jiān)局批準上市的首款治療性放射性藥物，也是我國首個獲得批準用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的產(chǎn)品。
圖12
2022年5月，國內(nèi)首例釔90樹脂微球治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移介入手術(shù)成功。這例手術(shù)患者是釔90樹脂微球注射液在國內(nèi)獲批上市后首個受益的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)的成功實施為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來了新的希望。
目前釔90等放射性藥物的研發(fā)和轉(zhuǎn)化已成為當前放射化學、核醫(yī)學和分子生物學交叉領(lǐng)域活躍的一個分支，成為現(xiàn)代醫(yī)學診斷和治療疾病不可或缺且不可替代的新方法和新技術(shù)。
但放射性藥物研發(fā)臨床試驗研究時間長、所需參與人員較多，并且臨床用審批要求嚴格。
臨床試驗研究∶臨床試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗。
臨床試驗Ⅰ期∶此階段大概需要1年時間，由 20-80 例正常健康志愿者參加。這些試驗研究主要研究放射性藥物的安全性，如安全劑量范圍。此階段研究同時需確定放射性藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄、作用持續(xù)時間等。
臨床試驗Ⅱ期∶此階段需要約100-300名志愿患者參與進行控制研究，以評價放射性藥物的效果。這個階段大約需要2年時間。
臨床研究Ⅲ期∶此階段持續(xù)約3年時間，通常需要100-300名患者參與。醫(yī)師通過對病患的監(jiān)測以確定診療效果和不良反應(yīng)。
臨床用審批：
批準前檢查：在批準前要核實申報資料中數(shù)據(jù)的真實性和可靠性，并報告研究單位在放射性藥物生產(chǎn)過程中任何可能偏離藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practice，GMP）法規(guī)的情況，確保研究單位生產(chǎn)的分子探針符合GMP要求。
批準∶一旦藥管部門批準了一份新放射性藥物申請，必須繼續(xù)向藥管部門提交階段性報告，包括所有的不良反應(yīng)和質(zhì)量控制記錄。藥管部門還可能要求對一些新的放射性藥物做進一步的研究（臨床研究Ⅳ期），以評價放射性藥物的長期效果。
因此選擇專業(yè)的CRO機構(gòu)成為一種事半功倍的方法，夸克醫(yī)藥擁有一體化的核藥孵化、轉(zhuǎn)化全流程平臺以及專業(yè)的核醫(yī)學事業(yè)部團隊，如有合作可通過以下方式聯(lián)系我們。
參考文獻：
[1]劉瑞青,賈中芝,曹會存,曹廣劭,黃浩哲,王維平.釔-90微球在治療手術(shù)不可切除且化療耐藥的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用——釔-90微球放射栓塞系列回顧(七)[J].介入放射學雜志,2018,27(10):1003-1010.
[2] ANDREWS J C, WALKER S C, ACKERMANN R J, et al. Hepatic radioembolization with yttrium-90 containing glass microspheres:preliminary results and clinical follow-up[J].J Nucl Med,1994, 35(10):1637-1644.
[3]GRAY B,VAN-HAZEL G,HOPE M, et al. Randomised trial of SIR-Spheres plus chemotherapy vs. chemotherapy alone for treating patients with liver metastases from primary large bowel cancer.[J]. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology,2001,12(12):1711-1720.
[4]Gulec SA, Pennington K, Wheeler J, Barot TC, Suthar RR, Hall M, Schwartzentruber D. Yttrium-90 microsphere-selective internal radiation therapy with chemotherapy (chemo-SIRT) for colorectal cancer liver metastases: an in vivo double-arm-controlled phase II trial. Am J Clin Oncol. 2013 Oct;36(5):455-60.
[5]van Hazel GA,Heinemann V, Sharma NK,et al. SIRFLOX:Randomized phase ⅢI trial comparing first-line mFOLFOX6 (plus or minus bevaci-zumab) versus mFOLFOX6(plus or minus bev-acizumab)plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2016;34(15):1723-31.
[6]Hendlisz A,Van den Eynde M, Peeters M,et al. Phase Ⅲ trial comparing protracted intravenous fluorouracil infusion alone or with yttrium -90 resin microspheres radioembolization for liver -limited metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy.J Clin Oncol 2010;28(23):3687-3694.
[7]Seidensticker R,Denecke T,Kraus P,et al. Matched-pair comparison of radioembolization plus best supportive care versus best supportive care alone for chemotherapy refractory liver-dominant colorectal metastases. Cardiovasc Inter-vent Radiol 2012;35(5):1066-1073.
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